„Niemal u 30% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca występują zmiany molekularne, wobec których są zarejestrowane leki, ale w Polsce praktyczne wykorzystanie nowoczesnej diagnostyki molekularnej jest niezadowalające. Mam nadzieję, że to się zmieni” – mówi dr hab. Adam Płużański z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Narodowego Instytutu Onkologii – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.
Ostatnie lata to czas prawdziwej rewolucji w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), która sprawiła, że w wielu przypadkach zaczął on być postrzegany jako choroba przewlekła. Na czym polega ta rewolucja?
Niedrobnokomórkowy rak płuca, głównie w stadium zaawansowanym, był postrzegany jako nowotwór, w którym rokowanie jest bardzo złe. Rzeczywiście to się bardzo zmieniło w ostatnich kilkunastu latach. Przede wszystkim za sprawą dwóch sytuacji.
Pierwszą jest rozwój biologii molekularnej, odkrycie zmian molekularnych, które występują w części komórek nowotworowych u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Pozwoliło to na opracowanie leków ukierunkowanych na zmiany obecne w komórkach nowotworowych. Drugi element to rozwój immunoterapii, która znacząco poprawia czas przeżycia u części chorych. Problem z immunoterapią jest jednak taki, że nie wiemy do końca, u kogo ona zadziała, a u kogo nie.
Jeśli chodzi o leki ukierunkowane molekularnie, czy celowane, bo tak też je nazywamy, to one przede wszystkim są dużo bardziej skuteczne niż chemioterapia i dużo bezpieczniejsze. Znacznie częściej niż chemioterapia powodują istotne zmniejszenie masy nowotworu, poprawiają znacząco czas przeżycia i jakość życia. Z tym, że one działają tylko i wyłącznie u chorych, u których w nowotworze stwierdza się określone zaburzenia molekularne.
To dzięki tym dwóm metodom terapeutycznym możemy mówić, że zaawansowany rak płuca staje się chorobą przewlekłą. U chorych, u których się je stosuje, obserwujemy wieloletnie przeżycia w dobrej jakości, z niewielkim ryzykiem ciężkich działań niepożądanych związanych z leczeniem.
Bardzo ważną rolę odgrywa w tym wszystkim badanie metodą sekwencjonowania następnej generacji (NGS). Dlaczego?
Tak jak wspominałem, żeby móc stosować leki ukierunkowane molekularnie, musimy mieć zidentyfikowane zmiany molekularne w komórkach nowotworowych. U chorych na NDRP zidentyfikowano kilkanaście zaburzeń molekularnych, wobec których są dostępne leki. To, co też jest istotne, większość tych zmian wzajemnie się wyklucza, czyli jeśli występuje jedna z nich, to innych w komórkach guza nie ma. Każda z tych zmian nie jest częsta – częstość ich występowania waha się od mniej niż 1 proc. do kilkunastu procent. Jednak przez to, że nie występują razem u pojedynczego chorego, to grupa chorych, która potencjalnie może odnieść korzyść z leczenia celowanego jest duża. Szacuje się, że u nawet 30 proc. chorych na raka płuca gruczołowego można zidentyfikować zmiany molekularne możliwe do leczenia.
Ocenianie każdej ze zmian molekularnych oddzielnie, jednej po drugiej, byłoby nieopłacalne i czasochłonne, a w zaawansowanej chorobie czas ma ogromne znaczenie. Dodatkowo do każdej oceny potrzebowalibyśmy kolejnego materiału tkankowego, co jest trudne, bo u chorych w zaawansowanym stanie, tego materiału często nie ma dużo i trzeba nim gospodarować rozważnie. I tutaj z pomocą przychodzi nam NGS, czyli sekwencjonowanie następnej generacji. To jest taka metoda, która już w niewielkiej ilości materiału komórkowego pobranego od chorego pozwala za jednym razem ocenić zmiany molekularne w kilkunastu, a czasami nawet w kilkudziesięciu genach. W trakcie jednego badania można dokonać analizy molekularnej i poszukać wielu wariantów zmian, które mogą być wrażliwe na leczenie ukierunkowane molekularnie dostępne w Polsce i na świecie.
Zmiany molekularne, które muszą być ocenione i na które są leki refundowane w naszym kraju w chorobie zaawansowanej, to EGFR, ALK1, ROS1, NTRK i mutacja KRAS.
W jakich sytuacjach jest wykonywane sekwencjonowanie nowej generacji?
W tej chwili NGS jest złotym standardem u wszystkich chorych w zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego niepłaskonabłonkowego raka płuca i powinno być wykonane u każdego nowego pacjenta z takim rozpoznaniem – kwalifikowanego do leczenia.
Czy sekwencjonowanie następnej generacji jest wystarczająco często wykonywane w Polsce?
Teoretycznie metoda jest dostępna, finansowana ze środków publicznych, co najmniej kilka ośrodków dysponuje zwalidowanym, wiarygodnym NGS. W praktyce wykorzystanie na pewno jest niezadowalające, a wynika to zapewne z wielu rzeczy.
Generalnie w tej chwili jest tak, że do prowadzenia nowoczesnego leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, wykorzystanie NGS-u jest absolutnie niezbędne. Ośrodki, które chcą prowadzić nowoczesne leczenie zaawansowanego raka płuca muszą mieć opracowany algorytm – u których pacjentów, kiedy i gdzie wykonywać sekwencjonowanie następnej generacji.
Powiedział Pan, że NGS powinno być wykonywane na etapie choroby zaawansowanej. Wcześniej to badanie nie jest potrzebne?
Ocena niektórych zaburzeń molekularnych, jak EGFR czy ALK, jest wykorzystywana na wcześniejszych etapach choroby na przykład w kwalifikacji do leczenia okołooperacyjnego i w najbliższym czasie także w stadium miejscowego zaawansowania. Na wcześniejszych etapach potrzebujemy wiedzy o mniejszej liczbie zaburzeń molekularnych, ale nic nie stoi na przeszkodzie, żeby już na etapie rozpoznania raka niepłaskonabłonkowego płuca poznać profil molekularny komórek nowotworowych. Tę wiedzę można wykorzystać później, kiedy zajdzie taka potrzeba.
Na jakie warianty molekularne w NDRP są dostępne leki celowane?
Jak już wspomniałem, istnieje przynajmniej kilkanaście, jak nie więcej leków ukierunkowanych molekularnie na różne zaburzenia molekularne. W Polsce dostępność do nich jest dobra. Nie jest jeszcze idealnie, ale mamy ogromny postęp w dostępności metod terapeutycznych niż to miało miejsce jeszcze kilka lat temu.
Zmiany molekularne, które muszą być ocenione i na które są leki refundowane w naszym kraju w chorobie zaawansowanej, to EGFR, ALK1, ROS1, NTRK i mutacja KRAS. Jest też kilka innych zmian molekularnych, wobec których są leki zarejestrowane w Europie, ale w Polsce jeszcze nierefundowane. Mam nadzieję, że to się zmieni. To m.in. zaburzenia genu RET, MET, niektóre zaburzenia w EGFR, HER2 i mutacja V600E w genie BRAF.
Mutacja punktowa V600E w genie BRAF należy do rzadkich. Jak częste jest to zaburzenie molekularne?
To jest przykład mutacji o niewielkiej częstości występowania – jest stwierdzana u od 1 do 4 proc. chorych na raka gruczołowego płuca. Charakterystyczne jest, że dotyczy ona osób palących w sporej części w przeciwieństwie do większość zmian, o których mówiłem, występujących częściej u osób niepalących.
Na jakie leczenie molekularne jest wrażliwy niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacją punktową V600E w genie BRAF?
Dostępne są dwie skuteczne kombinacje leków, bo w przypadku mutacji V600E trzeba podać kombinację leków o dwóch mechanizmach działania. Te leki zostały zarejestrowane w Europie. To jest dabrafenib z trametynibem i enkorafenib z binimetynibem. W tym wskazaniu nie mają jeszcze refundacji w Polsce. Choć są przeznaczone dla niewielkiej grupy chorych, jednak wyniki leczenia, podobnie jak w przypadku innych leków ukierunkowanych molekularnie, są bardzo pozytywne i na którymś etapie leczenia wydaje się, że powinny być zastosowane.
Jak zatem obecnie są leczeni chorzy na niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją V600E w genie BRAF?
Dostępnym na dzień dzisiejszy standardem jest chemioterapia, która jest leczeniem suboptymalnym. Kombinacja leków celowanych powinna być dostępna chociażby po chemioterapii – jeśli nie można by było ich stosować w pierwszej linii leczenia. Poza chemioterapią na razie pozostają chorym z mutacją V600E w genie BRAF badania kliniczne, które stanowią znakomitą opcję leczenia, o ile są są dostępne w danym momencie.
