Pomimo wprowadzenia nowych terapii celowanych czy immunoterapii efekty końcowe leczenia chorych na raka jelita grubego w stadium zaawansowanym są dalekie od oczekiwań. Stąd też i oczekiwania wciąż pozostają ogromne – mówi prof. dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski, kierownik Kliniki Onkologii Klinicznej z Pododdziałem Onkologii Ginekologicznej Uniwersytetu Rzeszowskiego.
Jakie są główne wyzwania związane z leczeniem zaawansowanego raka jelita grubego w Polsce?
Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów u kobiet i mężczyzn w Polsce i na świecie. W Polsce, podobnie jak w wielu innych krajach, istnieje szereg wyzwań związanych z leczeniem zaawansowanych postaci tego nowotworu. Wyzwania te wnikają z organizacji systemu opieki zdrowotnej w poszczególnych krajach i obejmować mogą problemy z dostępnością do badań molekularnych czy terapii. Ich rozwiązywanie powinno być oparte na spokojnym i merytorycznym dialogu środowiska medycznego z osobami mającymi wpływ na kształt refundacji. W mojej ocenie głównym wyzwaniem pozostaje jednak wczesne wykrycie tego nowotworu pozwalające, przy zastosowaniu właściwych algorytmów postępowania diagnostyczno-terapeutycznego, na uzyskanie całkowitego wyleczenia lub wieloletnich przeżyć bez nawrotu choroby. Stąd też niezmiernie ważne jest szerokie propagowanie wiedzy na temat wczesnych objawów choroby czy też zachęcanie do skorzystania z profilaktycznych badań kolonoskopowych, ponieważ zgłaszalność na te badania jest wciąż bardzo niewielka. Ogromnym wsparciem w realizacji tego zadania może być współpraca środowisk medycznych z organizacjami skupiającymi osoby po zakończonym leczeniu przeciwnowotworowym. Ich osobiste doświadczenia mogą w ogromnym stopniu pomóc w przygotowaniu dobrych kampanii informacyjnych.
W jaki sposób diagnostyka molekularna wpływa na decyzje terapeutyczne w przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego?
Aby właściwie zaplanować i prowadzić leczenie należy na etapie diagnostyki wykonać szereg badań molekularnych pozwalających na wykrycie określonych zaburzeń na poziomie DNA, mających wartość prognostyczną i predykcyjną. Ich obecność lub brak determinowała będzie fenotyp komórek nowotworowych oraz potencjalną pierwotną oporność lub wrażliwość na terapie anty-EGFR. Obecność mutacji BRAF V600E wiązać się będzie z rozwojem agresywnego fenotypu guza przejawiającego się skróceniem, w stosunku do pacjentów bez mutacji, czasu przeżycia całkowitego oraz wolnego od progresji, jak też będzie warunkować pierwotną oporność na terapie anty-EGFR. Obecność mutacji w genach KRAS czy NRAS determinowała będzie, podobnie do mutacji BRAF, oporność na terapie anty-EGFR, jednak jej negatywny wpływ na rokowanie klinicznie będzie istotnie mniejszy. Bardzo ważnym dla podejmowania decyzji terapeutycznych jest potwierdzenie w komórkach nowotworowych występowania niestabilności mikrosatelitarnej. Stwierdzenie niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) w DNA komórek nowotworowych umożliwia zastosowanie w leczeniu inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych, czyli pembrolizumabu lub skojarzenia niwolumabu z ipilimumabem, które blokują receptor PD-1 lub PD-1 i CTLA4.
Wymienione zaburzenia nie wyczerpują zagadnienia diagnostyki molekularnej. Stanowią one jedynie niezbędne minimum. W wielu ośrodkach w codziennej praktyce wykonuje się również oznaczenia innych mutacji w tym KRAS G12C czy amplifikacji genu HER2. Dane kliniczne pochodzące z badań randomizowanych, wskazujące na skuteczność nowych terapii w populacji wysoce wyselekcjonowanych chorych bez wątpienia przyczynią się do dalszego pogłębiania diagnostyki molekularnej celem dalszej personalizacji leczenia.
Jak w Polsce leczony jest pacjent z zaawansowanym rakiem jelita grubego?
Jakie są najczęstsze metody leczenia stosowane u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego w pierwszej linii leczenia?
Leczenie chorych na zaawansowanego raka jelita grubego ma charakter wielodyscyplinarny, w którym zasadniczą rolę odgrywa terapia systemowa wspierana przez leczenie chirurgiczne (resekcja ogniska pierwotnego, zmian przerzutowych u chorych z chorobą oligometastatyczną definiowaną jako obecność do 5 zmian przerzutowych zlokalizowanych w jednym lub kilku narządach) oraz w zależności od lokalizacji ogniska pierwotnego i zmian przerzutowych – przez radioterapię. Leczenie systemowe oparte jest na chemioterapii, głównie dwulekowej, rzadziej trójlekowej kojarzonej w przypadku braku mutacji w genach KRAS, NRAS czy BRAF z terapiami anty-EGFR (cetuksymab, panitumumab). U chorych z obecnością zaburzeń molekularnych determinujących pierwotną oporność na ten rodzaj terapii celowanej możliwe jest skojarzenie chemioterapii z leczeniem antyangiogennym (bewacyzumab, aflibercept), którego główny mechanizm działania polega na blokowaniu funkcji czynnika wzrostu komórek śródbłonka (VEGF) czy właściwych dla niego receptorów (VEGFR) w procesie tworzenia naczyń zaopatrujących guz pierwotny lub zmiany o charakterze przerzutowym. Leczenie antyangiogenne może być również zastosowane u chorych po niepowodzeniu terapii anty-EGFR.
U chorych ze stwierdzoną niestabilnością mikrosatelitarną zalecane jest przy braku przeciwwskazań zastosowanie immunoterapii opartej na przeciwciałach anty-PD-1 podawanych w I linii leczenia w monoterapii (pembrolizumab) lub w skojarzeniu z przeciwciałami anty-CTLA4 (niwolumab + ipilimumab, II i kolejne linie). Dla chorych ze stwierdzoną mutacją w genie BRAF opcją terapeutyczną pozostaje skojarzenie cetuksymabu z enkorafenibem blokującym w komórkach nowotworowych funkcję nieprawidłowego białka BRAF. W kolejnych liniach terapii, po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia, w zależności od stanu ogólnego rozważyć należy zastosowanie triflurydyny typiracylu w monoterapii lub skojarzeniu z bewacyzumabem, jak też wysoce specyficznych, selektywnych inhibitorów receptora VEGFR (np. frukwintynib).
W procesie planowania leczenia chorych na zaawansowanego raka jelita grubego należy także uwzględnić możliwość leczenia miejscowego (resekcja chirurgiczna zmian, termoablacja, chemoembolizacja zmian przerzutowych, etc).
Jakie są obecnie dostępne opcje terapeutyczne dla pacjentów przechodzących do kolejnych linii leczenia po pierwszej chemioterapii?
Możliwość zastosowania poszczególnych preparatów w III i kolejnych liniach leczenia determinowana będzie między innymi stanem ogólnym chorego, rodzajem stwierdzanych zaburzeń molekularnych w komórkach nowotworowych oraz rodzajem terapii stosowanej na wcześniejszych etapach. Jak wspomniałem, w leczeniu kolejnych linii zastosować możemy triflurydynę tipiracylu w monoterapii lub w skojarzeniu z bewacyzumabem, zaś dla chorych z niestabilnością mikrosatelitarną, którzy na wcześniejszych etapach leczenia nie otrzymywali immunoterapii, mamy dostępne skojarzenie niwolumabu z ipilimumabem. W kolejnych liniach leczenia możemy rozważyć również zastosowanie terapii antyangiogennej opartej na frukwintynibie będącym drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz, blokującym funkcję receptorów VEGFR1, 2 i VEGFR3. Jak wykazano w badaniu FRESCO2, jego zastosowanie w kolejnych liniach leczenia prowadzić może do istotnego wydłużenia mediany czasu przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji choroby. Chorzy z fuzją genu kodującego białko receptorowe dla neurotrofiny (NTRK) mogą natomiast odnieść korzyść kliniczną z zastosowania entrektynibu czy loratrektynibu.
Prowadzonych jest szereg badań klinicznych mających na celu ocenę efektu i bezpieczeństwa stosowania nowych cząstek lub skojarzeń leków już stosowanych, np. chemioterapii z immunoterapią czy terapią celowaną. Niezwykle interesujące wyniki tych badań przyczynić się mogą do rejestracji nowych terapii oraz zmiany w nieodległej przyszłości standardów postępowania w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego.
Czy nowe metody leczenia, takie jak immunoterapia czy terapie celowane są powszechnie dostępne dla chorych na raka jelita grubego w Polsce?
Standardy powstępowania terapeutycznego u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego uwzględniają zastosowanie u wybranych pacjentów terapii celowanych lub immunoterapii. Dostępność do terapii immunologicznych zapewniona jest w ramach programu lekowego, do którego kwalifikowani są chorzy spełniający szereg kryteriów klinicznych i molekularnych. Wyzwaniem terapeutycznym pozostaje natomiast leczenie pacjentów z mutacją BRAF V600E. Jak wykazano, chorzy ci odnoszą szczególną korzyść z zastosowania terapii celowanej opartej na kojarzeniu inhibitorów blokujących funkcję białka receptorowego EGFR oraz białka cytoplazmatycznego BRAF stanowiącego element szlaku sygnałowego MAPK-ERK, którego pobudzenie determinuje m.in. proliferację i różnicowanie komórkowe. Zaburzenie funkcji tego szlaku leży u podłoża transformacji nowotworowej.
Refundacja terapii cetuksymabem w skojarzeniu z enkorafenibem może mieć miejsce jedynie w ramach procedury ratunkowego dostępu do technologii lekowych, który wdrażany jest na wniosek lekarza prowadzącego po wykorzystaniu wszystkich opcji terapeutycznych podlegających refundacji. Niestety, taki sposób refundacji tej terapii uniemożliwia jej zastosowania na wcześniejszych etapach leczenia choroby rozsianej. Stwierdzenie w DNA komórek nowotworowych innych mutacji rzadkich, takich jak KRAS G12C czy nadekspresji HER2, prowadzić będzie do konieczności zmierzenia się z podobnymi trudnościami.
Jakie są główne cele terapii u pacjentów, którzy przechodzą do kolejnych linii leczenia? Czy skupiają się przede wszystkim na przedłużeniu czasu przeżycia całkowitego czy raczej na poprawie jakości życia?
Stosując nowoczesne terapie przeciwnowotworowe w kolejnych liniach leczenia u chorych na raka jelita grubego w stadium uogólnienia niezwykle rzadko osiągamy remisje całkowite procesu nowotworowego. Najczęściej są to stabilizacja choroby lub obserwowana u niektórych chorych jej częściowa remisja. Oczywiście podejmując decyzję o zastosowaniu u chorego terapii III i kolejnych linii, dążymy nie tylko do wydłużenia czasu przeżycia całkowitego czy wolnego od progresji choroby, ale mamy również na uwadze wpływ leczenia na jakość życia. Pacjenci kwalifikowani do leczenia kolejnych linii są nierzadko w dobrym stanie sprawności ogólnoustrojowej i prowadzone leczenie nie powinno powodować jego pogorszenia.
Proszę powiedzieć o najczęstszych wyzwaniach i ograniczeniach w stosowaniu terapii celowanych, takich jak immunoterapia, u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego.
Immunoterapia stanowi bez wątpienia przełom w leczeniu nowotworów. Dając nadzieję na poprawę rokowania prowadzić może jednak do wystąpienia szeregu działań ubocznych, których wczesne rozpoznanie ma kluczowe znaczenie dla dalszej jej kontynuacji. Powikłania te są wynikiem przemodelowania układu immunologicznego oraz hamowania funkcji białek PD-1 czy CTLA4 spełniających niezwykle ważną rolę w zapobieganiu zjawiskom autoimmunoagresji. Stąd też lekarze onkolodzy stosujący ten rodzaj leczenia powinni mieć wsparcie specjalistów innych dziedzin, w tym endokrynologów, gastroenterologów, nefrologów czy pulmonologów w prawidłowym leczeniu powikłań związanych z terapią immunologiczną. Wprowadzanie nowych terapii, w tym terapii celowanych czy nowych kombinacji immunoterapii, doprowadziło w ostatnich latach do wyodrębniania się w ramach poszczególnych specjalności medycznych nowych „podspecjalizacji”. Doskonałym przykładem może być dynamiczny rozwój kardioonkologii, mającej na celu wczesne wykrywanie i prawidłowe leczenie powikłań kardiologicznych. Jest to tym ważniejsze, że ogromna część z nich może mieć charakter odwracalny, zaś odpowiednio wczesne ich rozpoznanie oraz wdrożenie leczenia pozwolić może na kontynuację dotychczasowej terapii. Nie jest bowiem sztuką zakończyć leczenie ze względu na powikłania. Sztuką jest zbudowanie zespołu, który będzie w stanie tak zarządzać powikłaniami, aby skuteczne leczenie nie musiało zostać zakończone.
Jakie są oczekiwania co do przyszłości terapii raka jelita grubego, zwłaszcza w kontekście rozwoju nowych leków i metod leczenia?
Pomimo wprowadzenia nowych terapii celowanych czy immunoterapii efekty końcowe leczenia chorych na raka jelita grubego w stadium zaawansowanym są dalekie od oczekiwań. Stąd też i oczekiwania wciąż pozostają ogromne.
