Rak jajnika pozostaje nowotworem o jednym z najgorszych rokowań w onkologii ginekologicznej. Większość pacjentek rozpoznawana jest w stadium zaawansowanym, a pomimo radykalnej chirurgii i chemioterapii platyną, u dużego odsetka dochodzi do nawrotu i rozwoju oporności na leczenie. Wprowadzenie inhibitorów PARP poprawiło wyniki terapii u chorych z deficytem rekombinacji homologicznej (HRD), jednak znacząca grupa pacjentek – zwłaszcza bez mutacji BRCA i z HRD-ujemnymi guzami – nadal ma ograniczone opcje terapeutyczne.
Rak jajnika – potrzeba nowych strategii immunoterapii
Równolegle narastają dowody, że rak jajnika jest nowotworem silnie uwarunkowanym immunologicznie. Obecność cytotoksycznych limfocytów T w nacieku śródguzowym wiąże się z istotnie lepszym przeżyciem całkowitym i dłuższym czasem wolnym od progresji.
Jednocześnie wyniki klasycznych immunoterapii z użyciem inhibitorów punktów kontrolnych (ICI) – takich jak przeciwciała anty-PD-1/PD-L1 – są w raku jajnika umiarkowane i dalekie od spektakularnych odpowiedzi obserwowanych w czerniaku czy raku płuca, co skłania do poszukiwania bardziej agresywnych i spersonalizowanych strategii aktywacji odpowiedzi immunologicznej.
Biologia limfocytów TILs – dlaczego rak jajnika jest dobrym kandydatem
Limfocyty naciekające guz (TILs) to populacja komórek odpornościowych, które przeniknęły do mikrośrodowiska nowotworu i rozpoznały antygeny nowotworowe. W raku jajnika dominują limfocyty T CD8+ o potencjale cytotoksycznym, lecz ich funkcja jest hamowana przez liczne mechanizmy immunosupresji obecne w mikrośrodowisku guza, takie jak obecność komórek Treg, makrofagów typu M2 czy ekspresja ligandów punktów kontrolnych.
Ryzyko nawrotu HGSOC koreluje nie tylko z klasycznymi czynnikami klinicznymi, lecz także z typem i intensywnością nacieku immunologicznego. Badania kohortowe wykazały, że pacjentki z obfitym naciekiem TILs w podścielisku i w strukturach śródguzowych żyją dłużej niż chore pozbawione takiego nacieku. Oznacza to, że układ odpornościowy spontanicznie generuje odpowiedź przeciwnowotworową, ale w wielu przypadkach nie jest ona wystarczająca, aby trwale opanować chorobę. Immunoterapia adoptywna z wykorzystaniem TILs ma na celu wzmocnienie tej naturalnej odpowiedzi poprzez jej „wyjęcie” z immunosupresyjnego mikrośrodowiska i masowe namnożenie w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych.
Terapia TILs – zasady i doświadczenia z innych nowotworów
Terapia TILs jest formą adoptywnej terapii komórkami T. Polega na chirurgicznym pobraniu fragmentu guza, izolacji naciekających go limfocytów T, ich wielokrotnym namnażaniu ex vivo w obecności cytokin, a następnie ponownym podaniu pacjentowi w postaci skoncentrowanego produktu komórkowego o wysokiej aktywności cytotoksycznej wobec komórek nowotworowych. Proces jest zwykle poprzedzony limfodeplecyjną chemioterapią, która ma stworzyć „niszę” dla podawanych komórek, oraz wspierany podaniem wysokich dawek IL-2 w celu utrzymania ich proliferacji po infuzji.
Najbardziej zaawansowane dane kliniczne dotyczą czerniaka; w tej grupie chorych TILs uzyskały rejestrację amerykańskiej FDA i wykazują odsetki odpowiedzi utrzymujące się w czasie, w tym trwałe remisje u części pacjentów wielokrotnie wcześniej leczonych. W raku jajnika dostępne są mniejsze, wczesnofazowe badania, obejmujące chorych z chorobą nawrotową lub oporną na chemioterapię. Wyniki sugerują, że terapia TILs – samodzielnie lub w skojarzeniu z chemioterapią – może poprawiać odsetek odpowiedzi i wydłużać przeżycie wolne od progresji, choć nadal wymaga walidacji w większych, randomizowanych badaniach.
Projekt NIO-PIB – założenia naukowe i zakres prac
Realizowany w Zakładzie Medycyny Regeneracyjnej NIO-PIB projekt jest jednym z pierwszych w Europie Środkowej programów, który systemowo łączy immunologię guzów jajnika, zaawansowane technologie hodowli komórkowej w standardach GMP/GLP oraz długofalową perspektywę wdrożenia terapii TILs jako produktu ATMP. Projekt, współfinansowany przez Agencję Badań Medycznych w ramach Krajowego Planu Odbudowy, obejmuje opracowanie i walidację algorytmu hodowli TILs z guzów HGSOC oraz stworzenie repozytorium biologicznego komórek i materiału tkankowego, które będzie zasobem dla kolejnych badań.
Populacja badana obejmie 15 pacjentek z rozpoznanym wysokogradowym surowiczym rakiem jajnika. U każdej chorej, w trakcie procedury chirurgicznej, pobierane są fragmenty guza oraz – w miarę możliwości – materiał z innych ognisk nowotworowych. Materiał ten stanowi punkt wyjścia do izolacji TILs, ich namnażania oraz dokładnej charakterystyki fenotypowej, funkcjonalnej i genetycznej. To nie jest jeszcze pełnoskalowe badanie kliniczne z podaniem produktu pacjentkom, lecz etap krytyczny dla opracowania stabilnej, powtarzalnej technologii wytwarzania komórek w standardach wymaganych przez przyszłą rejestrację jako zaawansowana terapia medyczna (ATMP).
Standardy GMP/GLP i klasyfikacja jako ATMP
Produkcja komórek TILs do zastosowań klinicznych wymaga ścisłego przestrzegania zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) oraz Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP). Oznacza to konieczność prowadzenia hodowli w środowisku o kontrolowanej czystości mikrobiologicznej, stosowania walidowanych procedur, dokumentowania każdego etapu procesu oraz wdrożenia rozbudowanego systemu kontroli jakości. Projekt NIO-PIB ma na celu nie tylko wypracowanie biologicznie skutecznego protokołu ekspansji TILs, lecz także ustandaryzowanie wszystkich procedur tak, aby docelowy produkt spełniał wymagania dla terapii ATMP w rozumieniu przepisów Unii Europejskiej.
Kluczowe etapy obejmują izolację limfocytów z fragmentów guza, ich wstępną ekspansję w obecności IL-2, selekcję populacji najbardziej reaktywnych wobec antygenów nowotworowych, dalsze namnażanie w bioreaktorach lub specjalistycznych systemach hodowlanych, a następnie kompleksową ocenę jakościową (czystość, żywotność, fenotyp, zdolność do produkcji cytokin, aktywność cytotoksyczna). Dopiero spełnienie rygorystycznych kryteriów pozwala myśleć o przejściu do fazy klinicznej.
Znaczenie repozytorium biologicznego
Jednym z najbardziej wartościowych produktów projektu – obok samej technologii hodowli TILs – będzie stworzenie ustrukturyzowanego repozytorium materiału biologicznego pochodzącego od pacjentek z HGSOC. Obejmie ono zarówno próbki tkankowe, jak i linie komórkowe TILs oraz dane dotyczące ich właściwości fenotypowych i funkcjonalnych. Takie repozytorium stanowi unikalną bazę do dalszych badań, obejmujących m.in. analizę mikrośrodowiska guza, poszukiwanie biomarkerów odpowiedzi na immunoterapię, optymalizację kompozycji produktów komórkowych czy łączenie TILs z innymi strategiami (np. inhibitorami punktów kontrolnych lub terapiami celowanymi).
Tego typu zasoby są fundamentem rozwoju medycyny personalizowanej. Pozwalają przechodzić od obserwacji klinicznych do badań mechanistycznych, a następnie z powrotem do prób klinicznych z lepszą selekcją chorych i lepszym zrozumieniem przyczyn skuteczności lub nieskuteczności danej terapii.
Miejsce polskiego projektu na tle globalnego krajobrazu TILs w raku jajnika
Analizy krajobrazu badań klinicznych pokazują, że większość badań nad terapią TILs nadal znajduje się w fazie I–II, koncentrując się na ocenie bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności w różnych nowotworach litych, w tym w raku jajnika. Otwierane są badania, w których TILs łączone są z różnymi formami leczenia systemowego, w tym z chemioterapią i inhibitorami punktów kontrolnych, co ma na celu z jednej strony zmniejszenie masy guza, a z drugiej – przełamanie lokalnej immunosupresji i poprawę warunków dla infuzji komórek.
Na tym tle inicjatywa NIO-PIB ma podwójne znaczenie. Po pierwsze, rozwija krajowy potencjał technologiczny, umożliwiający wytwarzanie produktów komórkowych na poziomie porównywalnym z wiodącymi ośrodkami zachodnioeuropejskimi. Po drugie, dzięki równolegle finansowanemu niekomercyjnemu badaniu klinicznemu łączącemu TILs z chemioterapią pierwszej linii w zaawansowanym raku jajnika bez deficytu rekombinacji homologicznej, Polska staje się aktywnym uczestnikiem globalnej dyskusji nad miejscem tych terapii w standardach postępowania.
Perspektywy rozszerzenia na inne nowotwory lite
Choć projekt skoncentrowany jest na HGSOC, wypracowane procedury hodowli i oceny TILs mają potencjalne zastosowanie także w innych nowotworach litych, w których wykazano obecność immunologicznie aktywnego nacieku limfocytarnego. Do najbardziej oczywistych kandydatów należą glejaki, rak trzustki, rak jelita grubego oraz rak piersi, dla których prowadzone są już pierwsze próby kliniczne z użyciem TILs lub innych form terapii komórkowych.
Rozszerzenie zastosowań nie będzie jednak prostym „kopiuj–wklej”. Każdy typ nowotworu charakteryzuje się odmiennym mikrośrodowiskiem immunologicznym, własnym profilem antygenowym i inną dynamiką interakcji między guzem a układem odpornościowym. Dlatego doświadczenia z HGSOC będą musiały zostać odpowiednio zaadaptowane, z uwzględnieniem specyfiki danego nowotworu, ale sama infrastruktura i know-how uzyskane w projekcie mogą znacząco przyspieszyć te procesy.
Wyzwania i ograniczenia terapii TILs
Terapia TILs, mimo obiecujących wyników, nie jest pozbawiona ograniczeń. Jej wdrożenie wymaga złożonej infrastruktury, wykwalifikowanego personelu i ścisłego monitorowania bezpieczeństwa. Protokół limfodeplecji oraz stosowanie wysokich dawek IL-2 wiąże się z ryzykiem powikłań, takich jak zaburzenia hemodynamiczne, infekcje czy toksyczność narządowa, co ogranicza populację chorych, którzy mogą być kandydatami do tej formy leczenia.
Nie bez znaczenia jest także czas potrzebny na wytworzenie produktu – od pobrania materiału do gotowości komórek do podania może upłynąć kilka tygodni, co w części przypadków z szybko postępującą chorobą nawrotową może być krytyczne. Kolejnym wyzwaniem jest heterogenność TILs: nie wszystkie limfocyty naciekające guz są równie aktywne, a obecność komórek wyczerpanych lub o profilu regulatorowym może osłabiać efekt terapeutyczny. Dlatego równolegle rozwijane są strategie selekcji najbardziej reaktywnych subpopulacji T-komórkowych, w tym komórek o cechach „stem-like” zdolnych do długotrwałego utrzymania odpowiedzi.
Znaczenie projektu dla rozwoju terapii ATMP w Polsce
Z perspektywy systemowej projekt NIO-PIB ma znaczenie wykraczające poza sam rak jajnika. Jest jednym z kluczowych elementów budowania krajowego ekosystemu zaawansowanych terapii medycznych, w którym łączą się kompetencje kliniczne, laboratoryjne, regulacyjne i organizacyjne. Wsparcie finansowe Agencji Badań Medycznych ze środków KPO pozwala na inwestycje w infrastrukturę, szkolenie zespołów oraz tworzenie trwałych platform współpracy między kliniką a laboratorium.
Jeżeli wyniki projektu potwierdzą możliwość stabilnej i bezpiecznej produkcji TILs, kolejnym krokiem będzie rozszerzenie badań klinicznych i dążenie do włączenia tej formy leczenia w struktury refundacyjne. Wpisuje się to w założenia Europejskiego Planu Walki z Rakiem, który kładzie nacisk na rozwój terapii personalizowanych i zwiększenie dostępu do innowacyjnych metod leczenia w krajach Unii Europejskiej.
Najczęściej zadawane pytania dotyczące terapii TILs w raku jajnika
Czym jest terapia TILs w raku jajnika?
Terapia TILs (Tumor-Infiltrating Lymphocytes) to forma immunoterapii komórkowej, w której wykorzystuje się limfocyty T własnego układu odpornościowego pacjentki, naciekające guz jajnika. Komórki te są izolowane z fragmentu guza, namnażane w warunkach laboratoryjnych w dużej liczbie, a następnie podawane chorej w celu zintensyfikowania odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Na jakim etapie znajdują się badania nad TILs w raku jajnika?
Na świecie terapia TILs w raku jajnika jest nadal w fazie badań klinicznych wczesnych etapów (faz I–II), skupionych na bezpieczeństwie i pierwszych sygnałach skuteczności. W Polsce NIO-PIB prowadzi projekt przedkliniczny, którego celem jest opracowanie i walidacja procesu hodowli TILs w standardach GMP/GLP, a równolegle przygotowywane jest niekomercyjne badanie kliniczne łączące TILs z chemioterapią pierwszej linii w zaawansowanym raku jajnika.
Czy pacjentka z rakiem jajnika może już skorzystać z terapii TILs w Polsce?
Obecnie terapia TILs w raku jajnika w Polsce jest dostępna wyłącznie w ramach badań naukowych i niekomercyjnych badań klinicznych. Nie stanowi jeszcze standardu leczenia finansowanego ze środków publicznych. Możliwość udziału w badaniu zależy od kryteriów kwalifikacji i liczby dostępnych miejsc w ośrodku prowadzącym projekt.
Czym różni się terapia TILs od klasycznej immunoterapii z użyciem inhibitorów punktów kontrolnych?
Inhibitory punktów kontrolnych (np. anty-PD-1, anty-PD-L1) działają na cały układ odpornościowy, odblokowując hamowane dotąd limfocyty T, natomiast terapia TILs polega na podaniu dużej liczby komórek specyficznie skierowanych przeciwko komórkom nowotworowym danego pacjenta. Jest to więc bardziej spersonalizowana, ale też bardziej złożona i kosztowna forma leczenia, wymagająca indywidualnej produkcji komórek dla każdej osoby.
Jakie korzyści potencjalnie może przynieść terapia TILs pacjentkom z rakiem jajnika?
Celem terapii TILs jest uzyskanie głębokich i możliwie trwałych odpowiedzi, szczególnie u pacjentek z chorobą nawrotową lub oporną na leczenie standardowe. Dane z badań w innych nowotworach sugerują, że część chorych może osiągnąć długotrwałe remisje po jednorazowej lub kilku infuzjach TILs. W raku jajnika wciąż czekamy na wyniki większych badań, które pozwolą precyzyjnie określić skalę korzyści.
Czy terapia TILs jest bezpieczna?
Terapia TILs wiąże się z istotnym ryzykiem działań niepożądanych, głównie w związku z limfodeplecyjną chemioterapią stosowaną przed podaniem komórek oraz z intensywną stymulacją IL-2 po infuzji. Może dochodzić do gorączki, zaburzeń krążeniowo-oddechowych, infekcji i innych powikłań wymagających leczenia w warunkach wysokospecjalistycznych. Dlatego terapia ta jest prowadzona w wyspecjalizowanych ośrodkach i wymaga ścisłego monitorowania.
Kiedy terapia TILs w raku jajnika może stać się standardem leczenia?
Aby terapia TILs stała się częścią standardowych wytycznych, konieczne są wyniki dużych, dobrze zaprojektowanych badań klinicznych potwierdzających jej skuteczność i akceptowalny profil bezpieczeństwa w porównaniu z leczeniem standardowym. Obecne projekty, w tym program NIO-PIB oraz międzynarodowe badania, stanowią ważny krok w tym kierunku, ale proces ten zajmie jeszcze kilka lat.
Czy terapia TILs znajdzie zastosowanie także w innych nowotworach niż rak jajnika?
Tak. TILs są już stosowane klinicznie w czerniaku i badane w wielu innych nowotworach litych, m.in. w raku trzustki, jelita grubego czy piersi. Projekt NIO-PIB koncentruje się na raku jajnika, ale opracowana technologia i infrastruktura będą mogły w przyszłości zostać wykorzystane do konstruowania produktów komórkowych dla innych wskazań nowotworowych.
Narodowy Instytut Onkologii prowadzi badania nad terapią TILs w raku jajnika – czy nadchodzi przełom w immunoterapii spersonalizowanej?
W Zakładzie Medycyny Regeneracyjnej Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego (NIO-PIB) rozpoczęto innowacyjne badania nad terapią z wykorzystaniem limfocytów naciekających nowotwór (TILs) w leczeniu raka jajnika. Projekt, finansowany przez Agencję Badań Medycznych (ABM) w ramach Krajowego Planu Odbudowy (KPO), stanowi pionierskie przedsięwzięcie w skali Europy Środkowej i może otworzyć nowy rozdział w terapii onkologicznej kobiet.
– Rak jajnika pozostaje jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów ginekologicznych, a u wielu pacjentek dochodzi do nawrotu choroby mimo zastosowania standardowych metod leczenia. Dlatego potrzebujemy nowych, skutecznych rozwiązań. Terapia TILs daje nadzieję na spersonalizowane leczenie, oparte na indywidualnych cechach guza pacjentki” – podkreśla prof. dr hab. n. med. Mariusz Bidziński, kierownik Kliniki Ginekologii Onkologicznej NIO-PIB.
Nowa generacja immunoterapii
Terapia TILs (ang. Tumor-Infiltrating Lymphocytes) to nowoczesna forma immunoterapii adoptywnej, polegająca na izolacji limfocytów T bezpośrednio z guza, namnożeniu ich w warunkach laboratoryjnych, a następnie ponownym podaniu pacjentce w celu aktywnego zwalczania komórek nowotworowych.
Podobne podejście okazało się skuteczne w leczeniu czerniaka i raka piersi, a obecnie zespół NIO-PIB jako jeden z pierwszych w Unii Europejskiej podejmuje próbę zastosowania tej metody w terapii raka jajnika.
– „Opracowujemy algorytm hodowli i namnażania limfocytów TILs w standardach GMP i GLP, czyli zgodnie z najwyższymi normami jakości i bezpieczeństwa. Naszym celem jest stworzenie gotowego do badań klinicznych, spersonalizowanego preparatu komórkowego – terapii ostatniej szansy dla pacjentek, u których standardowe leczenie nie przyniosło efektu” – wyjaśnia dr n. med. Justyna Marynowska z Zakładu Medycyny Regeneracyjnej NIO-PIB, kierująca realizacją projektu.
Innowacja o europejskim znaczeniu
Projekt obejmie 15 pacjentek z rozpoznanym wysokozróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika (HGSOC). Opracowanie zwalidowanego algorytmu badań hodowli komórek TILs pozwoli nie tylko na przyszłe zastosowanie kliniczne tej terapii, ale także stworzy unikalne repozytorium biologiczne materiału komórkowego, które stanie się podstawą do dalszych badań i rozwoju terapii komórkowych w Polsce.
– „Realizacja tego projektu to ważny krok w kierunku wdrożenia w Polsce terapii komórkowych klasy ATMP. Dzięki doświadczeniu naszego zespołu oraz nowoczesnemu laboratorium spełniającemu standardy GMP, Polska ma szansę stać się jednym z liderów w rozwoju terapii zaawansowanych w Europie” – dodaje prof. Mariusz Bidziński.
Perspektywy rozwoju i wdrożenia
Opracowane w ramach projektu procedury będą mogły znaleźć zastosowanie również w leczeniu innych nowotworów litych, takich jak glejaki, rak trzustki, jelita grubego czy piersi. Długofalowym celem jest włączenie terapii TILs do standardowych procedur klinicznych finansowanych ze środków publicznych, zgodnie z założeniami Europejskiego Planu Walki z Rakiem.
– „Wierzymy, że rozwój terapii opartych na komórkach własnego układu odpornościowego pacjentki to przyszłość onkologii. Każdy taki projekt przybliża nas do bardziej skutecznych, bezpiecznych i spersonalizowanych metod leczenia” – podsumowuje dr Justyna Marynowska.
Projekt:
Prace badawcze nad opracowaniem hodowli komórkowej mającej potencjalne zastosowanie w zaawansowanej spersonalizowanej immunoterapii nowotworów jajnika w standardzie Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) i Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP)
Finansowanie: Agencja Badań Medycznych (ABM) – Krajowy Plan Odbudowy (KPO)
Kwota: 8 932 123,00 zł