Technologia CAR-T stała się przełom w leczeniu chłoniaków B-komórkowych i ostrej białaczki limfoblastycznej. Jej wprowadzenie pozwoliło na uzyskanie remisji u chorych, dla których nie było wcześniej żadnych skutecznych terapii. Podanie jednej dawki „żywego leku” – bo tak jest nazywana CAR-T – może wystarczyć, żeby pacjent chorujący na nowotwór, został całkowicie wyleczony.
Ekspert: Prof. dr hab. n. med. Lidia Gil, specjalistka w zakresie hematologii i transplantologii klinicznej, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Jako pierwsza w Polsce przeprowadziła w 2019 r., obecnie ma największe w Polsce doświadczenia ze stosowaniem terapii CAR-T. Szczególne zainteresowania pani profesor dotyczą leczenia białaczek i chłoniaków, zarówno za pomocą chemioterapii, jak i transplantacji komórek krwiotwórczych i innych terapii komórkowych.
Dla mnie i dla mojego zespołu, ale myślę, że dla wszystkich zespołów w Polsce, CAR-T ciągle jest niezwykle ekscytującą terapią, mimo że jest ona zarejestrowana na świecie już od 2017 r. To terapia, o której zawsze marzyliśmy. Jest to, po pierwsze, żywy lek, a po drugie – wykorzystujący naturalne mechanizmy immunologiczne. CAR-T stała się standardem postępowania w wielu nowotworach układu chłonnego. Wiemy coraz więcej na temat tej terapii, staje się ona coraz bardziej bezpieczna i skuteczna, choć nie znamy jeszcze jej wyników odległych. Olbrzymia liczba badań toczy się w obszarze guzów litych i chorób autoimmunologicznych i prawdopodobnie w tych wskazaniach w najbliższym czasie terapia CAR-T zostanie zarejestrowana – mówiła prof. dr hab. n. med. Lidia Gil, kierownik Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, podczas XV Letniej Akademii Onkologicznej dla Dziennikarzy. W klinice kierowanej przez prof. Gil w 2019 r. miało miejsce pierwsze podanie CAR-T w Polsce. Terapię otrzymał wówczas młody pacjent z ostrą białaczką limfoblastyczną, który do dziś pozostaje w remisji.
CAR-T „żywym lekiem”
Terapia CAR-T wykorzystuje układ immunologiczny chorego – najpierw pobierane są od niego komórki T, które są odpowiedzialne głównie za niszczenie komórek zakażonych wirusami, bakteriami, a także komórek nowotworowych. Po pobraniu są one modyfikowane genetycznie do postaci limfocytów T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR), czyli CAR-T. Receptor jest nazywany chimerycznym, ponieważ łączy dwa rodzaje odpowiedzi swoistej układu odpornościowego – cytotoksyczną (limfocyty T) i humoralną (przeciwciała). Zmodyfikowane limfocyty CAR-T są namnażane w warunkach laboratoryjnych, a następnie „oddawane” choremu podczas infuzji dożylnej. Dzięki modyfikacji limfocyty T zaczynają wyszukiwać i eliminować komórki nowotworowe. Zmodyfikowane komórki T mają zdolność do namnażania się i ekspansji w organizmie chorego. W związku z tym jest to jak gdyby „żywy lek”, który po podaniu pozostaje w organizmie i wciąż zwalcza komórki nowotworowe – jego działanie utrzymuje się przez długi czas. To pozwala na jednorazowe podanie terapii CAR-T.
Zbyt mało chorych dostaje CAR-T
Zarejestrowanych jest siedem terapii CAR-T, w ciągu ostatniego roku tylko jeden nowy produkt został dołączony do tej grupy, natomiast pozostałe rozszerzają swoje wskazania w zakresie nowotworów układu chłonnego. Do lutego 2025 r. 12,5 tysiąca procedur zostało wykonanych w Europie, przy czym w znakomitej większości były to procedury oparte o leki tak zwane komercyjne, w znacznie mniejszym stopniu o leki w badaniach klinicznych.
Wskazania rejestracyjne CAR-T to przede wszystkim chłoniaki, następnie szpiczak plazmocytowy i ostra białaczka limfoblastyczna. Prof. Gil podkreśliła, że największą grupę odbiorców tych terapii stanowią chorzy na chłoniaki agresywne, a wyniki ich leczenia są znakomite. Już teraz wiemy, że chorzy ci, jeśli odpowiedzieli na zastosowanie terapii CAR remisją całkowitą i utrzymują ją przez dwa lata, są wyleczeni, a krzywe przeżycia dla nich są takie jak w populacji zdrowej, więc są to naprawdę imponujące wyniki. Problem polega na tym, że terapię CAR-T otrzymuje najwyżej jedna trzecia pacjentów, którzy powinni z niej skorzystać, przy czym dotyczy to nie tylko Polski, ale także USA i całej Europy. W Stanach Zjednoczonych jest to 25 proc., w Europie 33 proc. Wydaje się, że to jest zagadnienie, nad którym trzeba pracować, żeby pacjenci, którzy powinni otrzymać tę terapię, mogli ją dostać, ponieważ jest to leczenie aautentycznie ratujące życie – stwierdziła ekspertka.
W Polsce jest 15 akredytowanych ośrodków przeprowadzających terapię CAR-T, w tym dwa pediatryczne, które leczą w ten sposób dzieci chore na ostrą białaczkę limfoblastyczną. Tak więc dostępność do tej terapii w Polsce jest duża. Nie ma przeszkód, żeby pacjentów do niej kierować. Jest to tylko kwestia edukacji we wszystkich możliwych miejscach, gdzie leczone są osoby z chorobami będącymi wskazaniem do terapii CAR-T. Na dodatek leczenie to jest finansowane przez płatnika publicznego. Dotyczy ono pacjentów z chłoniakami agresywnymi i z komórek płaszcza oraz z ostrą białaczką limfoblastyczną. Czekamy na finansowanie dla chorych na szpiczaka plazmocytowego i marzymy o rozszerzeniu dla określonych grup pacjentów z chłoniakami agresywnymi – powiedziała dr Gil, która jest przewodniczącą zespołu kwalifikującego pacjentów z chłoniakami do terapii CAR-T. Do końca kwietnia zakwalifikowanych zostało 348. W przypadku ostrych białaczek limfoblastycznych terapię tę otrzymało ok. 50 pacjentów.
Największym wyzwaniem na dziś jest to, aby każdy chory, który się kwalifikuje CAR-T do mógł ją otrzymać. Wydaje się, że warto pomyśleć, na wzór Hiszpanii, o panelu internetowym, który ułatwi kontakt pacjentom z całej Polski i pomoże w uzyskaniu dostępu do tego leczenia – oceniła ekspertka.
Trwają badania w guzach litych i chorobach autoimmunologicznych
Profesor Gil poinformowała, że toczy się wiele badań nad wykorzystaniem CAR-T nie tylko w hematologii, ale też w chorobach autoimmunologicznych i guzach litych, a nawet w leczeniu niektórych postaci zakażeń. Jeśli chodzi o zastosowanie tej terapii w guzach litych, myślę, że to jest jedno z największych oczekiwań, bowiem wydaje się, że terapia komórkowa powinna wpłynąć na poprawę wyników leczenia określonych guzów nowotworowych. Toczące się badania, to najczęściej badania pierwszej fazy i najczęściej uczestniczą w nich pacjenci z chorobą oporną oraz nawrotową. Są pewne przesłanki, które mówią nam, że jesteśmy blisko sukcesu. Druga gałąź, gdzie bardzo mocno rozwija się terapia CAR-T, to choroby autoimmunologiczne; bardzo ciężkie, jak toczeń, twardzina układowa, gdzie skuteczność innych terapii jest bardzo ograniczona. Kilka ośrodków w Polsce jest zaangażowanych w badania kliniczne. Wydaje się, że terapia CAR-T u tych chorych będzie bardzo skuteczna – oceniła ekspertka.
W tym roku i ubiegłym podczas konferencji EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) zostały zaprezentowane bardzo dobre wyniki leczenia dzieci i młodych dorosłych z neuroblastomą. Okazuje się, że jest to terapia, która w grupie chorych z opornością czy postacią choroby o złym rokowaniu daje wysokie odsetki odpowiedzi – 63 proc. – i trzyletnie przeżycia na poziomie 60 proc., co jest szczególne.
Terapia CAR-T utorowała drogę innym terapiom komórkowym. Już jest zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych, jeszcze nie w Europie, terapia dla czerniaka. Jest to TIL, czyli terapia limfocytów naciekających guz (tumor infiltrating lymphocytes). Również w USA została zarejestrowana terapia będąca pochodną CAR, w której proces modyfikacji genetycznej nie prowadzi do nasadzenia jak gdyby nowego receptora, nowej struktury białkowej na powierzchni limfocyta, tylko modyfikkacji samego receptora limfocyta T. Rejestracja dotyczy mięsaka.
W mojej opinii najbliżej jesteśmy rejestracji CAR-T w chorobach autoimmunologicznych. Wyniki rzeczywiście są imponujące, zwłaszcza u pacjentów z twardziną układową, toczniem, zapaleniem wielomięśniowym. To są te same produkty, które stosujemy w hematologii do leczenia chorych na chłoniaki. Wydaje się, że wyniki leczenia są nawet trwalsze niż w hematologii, a profil toksyczności mniej istotny w porównaniu z chorymi na nowotworowy – powiedziała prof. Gil.
Objawy niepożądane pod kontrolą
Ekspertka przyznała, że na początku stosowania CAR-T lekarze obawiali się przede wszystkim działań niepożądanych – cytokinowych, neurologicznych. Dzisiaj w ogóle się nie boimy tych powikłań. Z respektem podchodzimy do tej terapii, jednak przez te kilka lat stosowania CAR-T nauczyliśmy się zarządzać tymi działaniami niepożądanymi. One występują, ale już umiemy je wcześnie rozpoznać i zareagować leczeniem.
To, nad czym pracuje świat w kontekście CAR-T w hematologii, to jest przede wszystkim poszukiwanie metod, które nie pozwolą na nawrót choroby i na oporność na to leczenie. Różne analizy się przeprowadza. Z jednej strony powstają nowe cząsteczki CAR, a z drugiej być może trzeba dodać jakieś do tej terapii jeszcze inne leczenie. Uważam, że jesteśmy na dobrej drodze do tego, żeby stworzyć oddziały terapii komórkowych, gdzie będą dostępni specjaliści z różnych dziedzin i którzy będą prowadzić to leczenie – podsumowała prof. Gil.
Jaki jest dostęp do CAR-T?
Terapię CAR-T otrzymuje najwyżej jedna trzecia chorych, którzy powinni z niej skorzystać, przy czym dotyczy to nie tylko Polski, ale także USA i Europy Zachodniej.
Jakie choroby są leczone terapią CAR-T?
Metodą CAR-T leczy się nawrotowe lub oporne na leczenie nowotwory krwi. Terapia ta jest zarejestrowana w krajach europejskich w leczeniu chorych na: oporną nawrotową ostrą białaczkę limfoblastyczną z prekursorowych komórek B, chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL), chłoniaka z komórek płaszcza, chłoniaka grudkowego, szpiczaka plazmocytowego.
Czy CAR T-cell może leczyć również guzy lite?
Chociaż terapia CAR T jest najbardziej znana z leczenia nowotworów krwi, obecnie sprawdzane są jej możliwości w leczenia guzów litych, takich jak czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak piersi, glejak szczególnie u pacjentów, którzy stali się odporni na standardowe terapie.
Czy terapia CAR-T jest skuteczna?
Terapia CAR-T jest wysoce skuteczna, choć jeszcze nie w 100 proc. Wyniki kliniczne są spektakularne, zwłaszcza w przypadku chorych, u których inne metody zawiodły. Skuteczność terapii może być uzależniona od szeregu czynników, takich jak podtyp nowotworu, stadium choroby, stan ogólny pacjenta oraz jego odpowiedź na leczenie.
Jakie mogą być skutki uboczne leczenia CAR-T?
Potencjalne ryzyka obejmują zespół uwalniania cytokin (nadmierna reakcja immunologiczna) i zespół neurotoksyczności, który może powodować różne zaburzenia neurologiczne i psychiczne, takie jak problemy z nastrojem, splątanie, psychoza, drgawki, a nawet śpiączka. Lekarze zajmujący się pacjentami, którzy otrzymali CAR-T, już nauczyli się wcześnie rozpoznawać powikłania i szybko na nie reagować. Żaden z tych pacjentów nie pozostaje bez ścisłego nadzoru medycznego.
Ostra białaczka limfoblastyczna: objawy, przyczyny, diagnostyka, leczenie, rokowanie
Leczenie szpiczaka plazmocytowego zmienia się dziś szybciej niż kiedykolwiek wcześniej