Zespół naukowców z Politechniki Wrocławskiej, Francji, Słowacji i Tajwanu przekształcił niepożądaną właściwość związku przeciwnowotworowego w potencjalną zaletę terapeutyczną. Po aktywacji światłem wywołuje on uszkodzenia nietypowych struktur w DNA nowotworu. Wyniki prac zostały opublikowane w czasopiśmie „Nucleic Acids Research”, jednym z wiodących międzynarodowych czasopism w dziedzinie badań nad kwasami nukleinowymi.
Nad odkryciem pracowali: dr inż. Marco Deiana, dr inż. Marta Dudek (oboje z Wydziału Chemicznego PWr), Maria V. Cottini, dr Jan Jamroskovic (oboje ze Słowackiej Akademii Nauk), prof. Cyrille Monnereau, dr Lhoussain Khrouz (obaj z ENS de Lyon, Francja), dr Kai-Wei Hsueh, dr Yen-Chen Liu i dr Ping-Yen Huang (Senhwa Biosciences, Tajwan) oraz Jakub Trojnar ze Szkoły Doktorskiej PWr.
Światło może wzmocnić działanie przeciwnowotworowe CX-5461. Nowe badanie naukowców z PWr
Jak zmienić wadę w skuteczną terapię
Współczesna onkologia poszukuje metod, które pozwolą na precyzyjne uderzenie w mechanizmy replikacyjne i transkrypcyjne komórek nowotworowych, minimalizując jednocześnie toksyczność systemową.
„Jednym z najbardziej obiecujących kierunków badań jest wykorzystanie struktur G-kwadrupleksów (G4). To nietypowe, czteroniciowe struktury, które mogą powstawać w DNA. Są one szczególnie interesujące w badaniach nad rakiem, ponieważ często występują w rejonach regulujących geny odpowiedzialne za wzrost guza, przetrwanie komórek i stabilność genomową” – mówi dr Deiana.
W swoim projekcie naukowcy wykorzystali związek o nazwie CX-5461, obecnie testowany w badaniach klinicznych jako lek przeciwnowotworowy. To jeden z pierwszych związków wiążących się z G-kwadrupleksami, który został poddany ocenie w takich badaniach.
Punktem wyjścia dla badaczy była obserwowana w testach klinicznych fototoksyczność tego związku po ekspozycji chorych na światło słoneczne. Zamiast traktować tę właściwość jedynie jako działanie niepożądane, naukowcy postanowili przekształcić ją w strategię terapeutyczną.
„Oddziaływanie CX-5461 z G-kwadrupleksowym DNA zasadniczo zmienia jego zachowanie fotochemiczne. Wiązanie się z tymi strukturami DNA hamuje wytwarzanie tlenu singletowego i kieruje związek w stronę fotochemii opartej na wolnych rodnikach, co prowadzi do znacznego wzmocnienia jego światłozależnego działania przeciwnowotworowego. Struktura DNA nie działa więc jedynie jako bierny cel dla leku, lecz aktywnie decyduje o tym, jak związek zachowuje się po wystawieniu na działanie światła i kieruje go w stronę bardziej efektywnego mechanizmu przeciwnowotworowego” – wyjaśnia dr Deiana.
W praktyce oznacza to, że obecność G-kwadrupleksów zmienia sposób, w jaki CX-5461 reaguje na światło, i sprzyja powstawaniu reaktywnych cząsteczek zdolnych do uszkadzania DNA komórki nowotworowej.
Niszczenie guza i mobilizacja odporności
W celu weryfikacji postawionych hipotez zastosowano szerokie spektrum metod biofizycznych, biochemicznych oraz modeli biologicznych, w tym m.in. analizę spektroskopową i fotochemiczną oraz badania strukturalne DNA, które pozwalają na identyfikację miejsc uszkodzeń z rozdzielczością pojedynczych nukleotydów. Badania prowadzono m.in. na liniach komórkowych mysiego raka jelita grubego i czerniaka oraz ludzkiego czerniaka, a skuteczność terapeutyczną weryfikowano na myszach z wszczepionymi guzami syngenicznymi.
„Eksperymenty in vivo wykazały znaczącą aktywność przeciwguzową, a dodatkowe analizy wskazały na indukcję przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Wyniki te sugerują, że aktywowany światłem CX-5461 może nie tylko bezpośrednio niszczyć komórki nowotworowe, ale także stymulować układ odpornościowy do rozpoznawania i atakowania guza” – podkreśla dr Deiana.
Co więcej, terapia wywołała cechy immunogennej śmierci komórki, objawiające się ekspozycją kalretikuliny na powierzchni komórek i uwolnieniem białka HMGB1. Kalretikulina jest białkiem zaangażowanym w różnorodne procesy istotne dla funkcjonowania komórki, takie jak proliferacja i apoptoza. Z kolei białko HMGB1 (high mobility group box 1) odpowiada za regulację ekspresji genów i naprawę DNA wewnątrz jądra komórkowego oraz działa jako sygnał alarmowy wywołujący stan zapalny i stymulujący regenerację poza nim.
Stwierdzono także zwiększony naciek cytotoksycznych limfocytów T (CD8+) w guzach oraz aktywację szlaku sygnałowego interferonu. W jednym przypadku zaobserwowano trwałą pamięć immunologiczną – mysz, u której guz ustąpił całkowicie, odrzuciła ponowne wszczepienie komórek nowotworowych.
Wyniki badań wskazują więc, że fotogenomiczne podejście oparte na CX-5461 może stanowić obiecujący kierunek dalszych badań nad terapiami przeciwnowotworowymi. Dzięki wykorzystaniu naturalnej skłonności leku do wiązania się ze strukturami G4 oraz jego fotoreaktywności, możliwe jest wywołanie precyzyjnych uszkodzeń w samym sercu maszynerii genetycznej komórek rakowych.
„Takie rozwiązanie nie tylko zwiększa skuteczność terapeutyczną znanego już leku, ale również angażuje układ odpornościowy pacjenta do walki z nowotworem, otwierając drogę do rozwoju nowej klasy terapii światłem ukierunkowanych na strukturę genomu” – podkreśla naukowiec.
Life sciences w Europie: innowacje medyczne, konkurencyjność i najważniejsze wyzwania
Leczenie GIST coraz bardziej precyzyjne. W NIO trwają badania nad nowymi terapiami
Badania są jednak na wczesnym etapie. Skuteczność podejścia oceniano dotychczas w komórkach nowotworowych oraz w modelach zwierzęcych. Wyniki nie oznaczają jeszcze, że aktywowany światłem CX-5461 może być stosowany jako terapia u pacjentów. Konieczne są dalsze badania określające m.in. bezpieczeństwo, sposób dostarczania światła do guza oraz możliwość zastosowania metody w różnych typach nowotworów.
FAQ – najważniejsze pytania i odpowiedzi
Czym jest CX-5461?
CX-5461 to eksperymentalny związek przeciwnowotworowy, który jest badany pod kątem możliwości wykorzystania w leczeniu nowotworów. Jedną z jego właściwości jest zdolność do oddziaływania ze strukturami DNA nazywanymi G-kwadrupleksami.
Na czym polega działanie CX-5461 po aktywacji światłem?
Po ekspozycji na światło CX-5461 może uruchamiać reakcje prowadzące do powstawania wolnych rodników i uszkodzeń DNA komórek nowotworowych. Badacze wykazali, że obecność G-kwadrupleksów zmienia właściwości fotochemiczne związku i może zwiększać jego działanie przeciwnowotworowe.
Czym są G-kwadrupleksy?
G-kwadrupleksy, określane także jako G4, to nietypowe czteroniciowe struktury tworzące się w DNA w regionach bogatych w guaninę. Mogą występować m.in. w obszarach regulujących aktywność genów związanych z namnażaniem komórek, stabilnością genomu i rozwojem nowotworów.
Dlaczego naukowcy zainteresowali się fototoksycznością CX-5461?
Fototoksyczność była wcześniej uznawana za niepożądane działanie CX-5461, ponieważ ekspozycja na światło mogła powodować działania uboczne. Naukowcy postanowili sprawdzić, czy tę właściwość można wykorzystać celowo do zwiększenia działania przeciwnowotworowego związku.
Czy światło może pomóc niszczyć komórki nowotworowe?
W przeprowadzonych badaniach aktywacja CX-5461 światłem zwiększała uszkodzenia DNA i działanie przeciwnowotworowe. Wyniki uzyskano jednak przede wszystkim w badaniach laboratoryjnych oraz na modelach zwierzęcych.
Czy CX-5461 aktywowany światłem jest już stosowany u pacjentów?
Nie. Opisywane podejście znajduje się na etapie badań przedklinicznych. Wyniki nie oznaczają jeszcze, że terapia aktywowanym światłem CX-5461 jest dostępna lub została potwierdzona jako skuteczna i bezpieczna metoda leczenia pacjentów z nowotworami.
Jakie nowotwory badano?
Badania prowadzono m.in. na modelach raka jelita grubego i czerniaka. Część eksperymentów wykonywano na ludzkich komórkach czerniaka, a działanie przeciwnowotworowe oceniano również w modelach mysich.
Czy CX-5461 aktywowany światłem wpływa tylko bezpośrednio na komórki nowotworowe?
Badania wskazują, że efekt może być szerszy. Poza bezpośrednim uszkadzaniem komórek nowotworowych obserwowano również cechy aktywacji odpowiedzi immunologicznej przeciw guzowi.
Co oznacza immunogenna śmierć komórki nowotworowej?
To rodzaj śmierci komórki, który może pobudzać układ odpornościowy do rozpoznawania komórek nowotworowych. W badaniu zaobserwowano m.in. ekspozycję kalretikuliny, uwalnianie HMGB1 oraz zwiększony naciek cytotoksycznych limfocytów T CD8+.
Czy terapia może wywołać pamięć immunologiczną przeciw nowotworowi?
W jednym z eksperymentów na myszy, u której guz całkowicie ustąpił, ponowne podanie komórek nowotworowych nie doprowadziło do rozwoju nowego guza. Może to wskazywać na powstanie pamięci immunologicznej, ale wynik ten wymaga dalszego potwierdzenia.
Czy ta metoda jest podobna do terapii fotodynamicznej?
Obie strategie wykorzystują światło do uruchomienia działania określonego związku, ale mechanizm opisany w przypadku CX-5461 jest specyficzny. Badacze koncentrują się na oddziaływaniu związku z określonymi strukturami DNA i zmianie jego właściwości fotochemicznych.
Jakie są największe ograniczenia tej metody?
Najważniejszym ograniczeniem jest wczesny etap badań. Trzeba jeszcze ustalić m.in. bezpieczeństwo, optymalną dawkę związku i światła, możliwość precyzyjnego dostarczania światła do różnych typów guzów oraz skuteczność metody u ludzi.
Czy wyniki oznaczają przełom w leczeniu raka?
Wyniki są obiecujące, ale na tym etapie nie można mówić o przełomie klinicznym. Badanie wskazuje przede wszystkim na nowy kierunek rozwoju terapii przeciwnowotworowych wykorzystujących światło i właściwości strukturalne DNA.
Co dalej z badaniami nad CX-5461?
Kolejne badania powinny określić, czy obserwowany efekt można bezpiecznie i skutecznie wykorzystać u ludzi oraz w jakich typach nowotworów takie podejście może mieć największe znaczenie.
Źródło: Politechnika Wrocławska
• Artykuł zaktualizowano: