Szczepionki terapeutyczne przeciw nowotworom przez lata nie spełniały pokładanych w nich oczekiwań, ale prace nad nimi wciąż trwają – również w Polsce. Duże nadzieje wiąże się ze szczepionkami dopasowywanymi do cech nowotworu konkretnego pacjenta. Szczególnie interesujące są nowotwory immunogenne, których komórki mają wiele zmian mogących zostać rozpoznanych przez układ odpornościowy.
Mówiąc o szczepionkach, najczęściej mamy na myśli szczepionki profilaktyczne, które chronią przed zakażeniem i jego następstwami. W profilaktyce nowotworów ważną rolę odgrywają szczepienia przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) oraz wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Zakażenie HPV może prowadzić m.in. do raka szyjki macicy oraz części nowotworów głowy i szyi, zwłaszcza raka części ustnej gardła. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B zwiększa natomiast ryzyko raka wątrobowokomórkowego. W Anglii szczepienia przeciw HPV znacząco zmniejszyły liczbę zachorowań na raka szyjki macicy, ale choroba ta nie została jeszcze wyeliminowana. NHS zakłada osiągnięcie tego celu do 2040 r.
Dlaczego trudno wyprodukować szczepionkę uderzającą w nowotwór?
W przypadku nowotworów niezwiązanych z zakażeniami zadanie jest trudniejsze. „Dopóki nowotwór się nie pojawi, nie znamy jego cech, nie wiemy, czym się charakteryzuje. Do tego nowotwory są często bardzo zmienne, nawet w obrębie danego typu, i potrafią również zmieniać się w trakcie choroby. Możliwe jest tylko stosowanie szczepionek terapeutycznych” – mówi prof. Natalia Marek-Trzonkowska, dyrektor Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi Uniwersytetu Gdańskiego.
Ekspertka odnosi się tu do szczepionek projektowanych na podstawie cech już rozpoznanego nowotworu. Osobnym, wczesnym kierunkiem badań są szczepionki, które miałyby zapobiegać rozwojowi nowotworu u osób szczególnie nim zagrożonych.
Pierwsze szczepionki terapeutyczne były szczepionkami autologicznymi, wytwarzanymi indywidualnie z komórek nowotworu pacjenta. „Pobrany nowotwór był trawiony w celu uzyskania zawiesiny komórek, które wysiewano w laboratorium do hodowli. Kiedy już wyhodowano odpowiednią ich liczbę, wówczas je napromieniowywano, aby po podaniu już się nie namnażały w organizmie pacjenta, bo to by na nowo wywołało chorobę. Takie szczepionki, miały pewne pozytywy, ale też wiele ograniczeń” – tłumaczy ekspertka.
Przede wszystkim nie od każdego pacjenta udaje się pozyskać ilość tkanki nowotworowej wystarczającą do wyprodukowania szczepionki. Po drugie, proces jest trudny logistycznie, ponieważ przygotowanie preparatu trzeba rozpocząć wkrótce po chirurgicznym usunięciu guza. „Próbowano ten proces uprościć przez wyprowadzenie linii komórkowych z guzów. Doprowadziłoby to do sytuacji, że komórki nowotworowe byłyby hodowane przez długi czas, można by je było przechowywać i przygotować z jednego guza liczne szczepionki dla wielu chorych. To były tzw. szczepionki allogeniczne. Na początku dawały dość spektakularne efekty, ale po czasie choroba nawracała, choć byli też pacjenci, którzy bardzo długo pozostawali w remisji” – wspomina ekspertka.
Prace te prowadzono m.in. w latach 80. i 90. ubiegłego wieku. Równolegle rozwijały się inne metody leczenia nowotworów, w tym chemioterapia i radioterapia. Badacze zaczęli też szukać sposobu, by w szczepionkach wykorzystywać określone elementy komórek nowotworowych – antygeny – zamiast całych komórek.
„Jeśli chodzi o antygeny do szczepionek przeciwnowotworowych, to najlepiej, żeby one były specyficzne dla guza, występujące tylko w komórce nowotworu. Takich antygenów jest mało. Znacznie więcej jest tych, które nazywamy antygenami związanymi z nowotworami. One występują w dużych ilościach na komórkach nowotworowych, ale też można je spotkać na niektórych komórkach zdrowych. I co ważne, antygeny związane z nowotworami występują w różnych nowotworach pochodzących od różnych chorych, więc stwarzają możliwość do wytworzenia większej liczby szczepionek” – wyjaśnia prof. Marek-Trzonkowska.
Badanie MAGRIT nie zapewniło skutecznej szczepionki
W dużym badaniu MAGRIT, którego wyniki opublikowano w 2016 r., wykorzystano antygen związany z nowotworem – MAGE-A3. Badany preparat zawierał rekombinowane białko MAGE-A3 połączone z immunostymulantem AS15. Oceniano go jako leczenie uzupełniające u osób z niedrobnokomórkowym rakiem płuca po chirurgicznym usunięciu guza.
W badaniu uczestniczyło 590 ośrodków z 34 krajów. Pod kątem obecności MAGE-A3 oceniono próbki od 13 849 pacjentów. Ostatecznie do badania przydzielono 2312 osób: 1515 do grupy otrzymującej badany preparat i 757 do grupy placebo. Zaplanowano 13 podań w ciągu 27 miesięcy. Tak duże badanie miało odpowiedzieć na pytanie, czy pobudzenie odpowiedzi immunologicznej przeciw MAGE-A3 zmniejszy ryzyko nawrotu choroby.
Działania niepożądane obejmowały przede wszystkim reakcje w miejscu podania oraz objawy grypopodobne. Problemem okazała się skuteczność: nie wykazano, by szczepionka wydłużała przeżycie wolne od choroby w porównaniu z placebo.
Czy jeden cel terapeutyczny to za mało?
„Oczywiście próbowano znaleźć wytłumaczenie niepowodzenia. Jeden z tez mówi o tym, że do badania kwalifikowano pacjentów na podstawie prawdopodobnej obecności antygenu MAGE-A3 na komórkach nowotworowych. Tę obecność mierzono sprawdzając ilość mRNA, czyli matrycy dla białka, a nie jego samego. Obecność matrycy nie równa się obecności białka. To mógł być zasadniczy błąd, bo tak naprawdę nie było wiadomo, jak dużo antygenu MAGE-A3 znajdowało się na komórkach nowotworowych leczonych pacjentów i czy to był dobry cel” – tłumaczy prof. Marek-Trzonkowska.
To jedna z hipotez dotyczących wyniku MAGRIT; badanie nie potwierdziło, że właśnie sposób oceny antygenu był przyczyną niepowodzenia.
Ekspertka zauważa, że innym możliwym ograniczeniem był wybór tylko jednego antygenu. Komórki nowotworowe są zróżnicowane i mogą mieć różne cechy nawet w obrębie tego samego guza. Gdy szczepionka kieruje odpowiedź immunologiczną przeciw jednemu antygenowi, część komórek może uniknąć rozpoznania. Objęcie kilku celów mogłoby zmniejszyć to ryzyko, choć samo w sobie nie gwarantuje skuteczności leczenia.
W badaniach klinicznych dotyczących szczepionek przeciwnowotworowych ważny jest również tzw. immunomonitoring, czyli śledzenie, jak na leczenie reaguje układ odpornościowy pacjenta. Pomaga on lepiej zrozumieć, dlaczego terapia działa lub nie przynosi oczekiwanego efektu.
Nadeszła era szczepionek mRNA
Zdaniem prof. Marek-Trzonkowskiej technologia mRNA pozwala precyzyjnie projektować terapie dopasowane do indywidualnych cech nowotworu pacjenta. W sierpniu 2026 r. firmy Moderna i Merck ogłosiły pozytywne wstępne wyniki badania III fazy INTerpath-001. U osób po całkowitym usunięciu czerniaka o wysokim ryzyku nawrotu spersonalizowana terapia mRNA podawana wraz z pembrolizumabem poprawiła wyniki dotyczące przeżycia wolnego od nawrotu oraz przeżycia bez przerzutów odległych w porównaniu z samym pembrolizumabem. Szczegółowych danych liczbowych z tego badania jeszcze nie przedstawiono.
„W tego typu szczepionkach bardzo dokładnie selekcjonujemy cele terapeutyczne i co ważne, to jest szczepionka personalizowana. Dla każdego pacjenta wybierany jest inny zestaw antygenów, od 9 do 34” – informuje naukowczyni.
Do przygotowania terapii potrzebna jest próbka guza pacjenta. Z niej oraz z krwi izoluje się DNA i analizuje mutacje, aby wybrać te, które mają największą szansę zostać rozpoznane przez układ odpornościowy konkretnej osoby. Informację o wybranych celach zapisuje się w postaci mRNA. Następnie mRNA umieszcza się w nanocząsteczkach lipidowych i podaje pacjentowi.
„Oprócz tego wykonywana jest jeszcze analiza cząsteczek HLA. Każdy z nas ma je inne, unikatowe. Cząsteczki HLA łapią niejako antygeny szczepionkowe i je pokazują układowi immunologicznemu. Nie każda cząsteczka HLA będzie równie dobrze łapała dany antygen szczepionkowy i równie dobrze go prezentowała. Dlatego dobiera się odpowiednie antygeny do odpowiedniego HLA, żeby zwiększyć prawdopodobieństwo, że szczepionka rzeczywiście zadziała. Tak więc do produkcji tej szczepionki wybiera się zmutowane antygeny występujące tylko w komórkach nowotworowych danego pacjenta. Następnie z tej puli selekcjonuje się antygeny, które w optymalny sposób wiążą się z cząsteczkami HLA, a co za tym idzie lepiej aktywują limfocyty T do walki z nowotworem” – wyjaśnia prof. Marek-Trzonkowska.
W badaniach nad czerniakiem spersonalizowaną terapię mRNA podawano razem z pembrolizumabem. Jest to lek, który pomaga odblokować odpowiedź układu odpornościowego przeciw nowotworowi. Wyniki tych badań dotyczą połączenia obu metod – nie pokazują, jaki efekt przyniosłaby sama szczepionka.
Wcześniejsze badanie IIb fazy KEYNOTE-942 dostarczyło bardziej szczegółowych danych. Przy medianie obserwacji wynoszącej około pięciu lat ryzyko nawrotu czerniaka lub zgonu było względnie o 49 proc. mniejsze u osób otrzymujących spersonalizowaną terapię mRNA wraz z pembrolizumabem niż u osób leczonych samym pembrolizumabem. Nie jest to wynik ogłoszonego w sierpniu badania III fazy.
Badacze analizują również reakcję układu odpornościowego, w tym odpowiedź limfocytów T. Pozwala to lepiej poznać mechanizm działania terapii. O korzyści dla pacjentów świadczą jednak wyniki kliniczne, takie jak czas do nawrotu choroby; sama odpowiedź immunologiczna nie wystarcza, by ją potwierdzić.
Szczepionka na czerniaka – efekty
Spersonalizowana terapia mRNA podawana wraz z pembrolizumabem przyniosła obiecujące wyniki u pacjentów po usunięciu czerniaka o wysokim ryzyku nawrotu. W badaniu IIb fazy KEYNOTE-942 przy medianie obserwacji wynoszącej około pięciu lat względne ryzyko nawrotu choroby lub zgonu było o 49 proc. mniejsze niż przy stosowaniu samego pembrolizumabu. Odrębne badanie III fazy INTerpath-001 także osiągnęło główne cele dotyczące przeżycia wolnego od nawrotu i przeżycia bez przerzutów odległych. Jego szczegółowe wyniki liczbowe nie zostały jeszcze przedstawione. Terapia pozostaje na etapie badań klinicznych.
Nowe kierunki badań
W Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii prowadzone są badania nad szczepionkami dla osób z zespołem Lyncha. Jest to dziedziczna predyspozycja, która zwiększa ryzyko rozwoju niektórych nowotworów, szczególnie raka jelita grubego i raka trzonu macicy. Badane preparaty mają pomóc układowi odpornościowemu rozpoznawać komórki z wczesnymi zmianami, zanim rozwinie się nowotwór.
Jednym z takich preparatów jest NOUS-209. Nie jest to szczepionka mRNA: do dostarczania informacji o antygenach wykorzystuje zmodyfikowane wektory wirusowe. W badaniu fazy Ib/II wzięło udział 45 osób z zespołem Lyncha. Oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo preparatu i wywołaną przez niego odpowiedź immunologiczną. Obserwowano także zmiany dotyczące gruczolaków jelita grubego, lecz badanie nie miało grupy kontrolnej i nie wykazało, że szczepionka zapobiega polipom lub rakowi. To pytanie wymaga większych badań porównawczych.
Czytaj także: Spersonalizowana szczepionka mRNA na czerniaka. Pozytywne wyniki badania III fazy
*** Tekst powstał na podstawie wykładu prof. dr hab. n med. Natalii Marek-Trzonkowskiej dyrektor Międzynarodowego Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi na Uniwersytecie Gdańskim, wygłoszonym podczas XVI Letniej Akademii Onkologicznej dla Dziennikarzy.
Cervical cancer elimination by 2040 – plan for England
https://www.england.nhs.uk/long-read/cervical-cancer-elimination-by-2040-plan-for-england/
Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27132212/
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
www.england.nhs.uk
www.merck.com
www.nature.com
• Artykuł zaktualizowano: