„W Polsce leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej można prowadzić tak jak na całym świecie – mamy dostępność wszystkich leków. Są drobne niuanse, np. dany lek nie jest dostępny dla całej populacji, ale nadal mamy inne opcje terapeutyczne. Doczekaliśmy tej komfortowej sytuacji, że możemy wybrać dobre leczenie z naszego punktu widzenia, czyli lekarzy, ale też z punktu widzenia pacjenta” – mówi prof. dr hab. Krzysztof Giannopoulos.
Rozpoznanie i leczenie konkretnych nowotworów
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL lub chronic lymphocytic leukemia – CLL) należy do nowotworów układu chłonnego. W tej chorobie nieprawidłowe małe limfocyty B nie umierają w naturalny sposób, co prowadzi do ich nadmiernego nagromadzenia się we krwi, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, śledzionie i wątrobie.
PBL jest najczęstszym typem białaczki u Europejczyków i mieszkańców Ameryki Północnej. Rocznie liczba zachorowań w Polsce to ok. 2 tys. Z chorobą tą żyje obecnie w naszym kraju ponad 10 tys. osób. PBL diagnozowana jest zwykle u osób w starszym wieku. Częściej chorują na nią mężczyźni niż kobiety. Jedynie ok. 10 proc. chorych w momencie postawienia diagnozy ma mniej niż 55 lat, mediana wieku zachorowania wynosi 72 lata. Choroba często jest wykrywana przypadkowo, podczas badań krwi z innego powodu.
Każdy chory wymaga rozpoznania, ale nie każdy będzie leczony
Przewlekła białaczka limfocytowa jest określana mianem nowotworu indolentnego. Oznacza to, że charakteryzuje się powolnym przebiegiem i małą agresywnością. Przy czym nie jest to nowotwór łagodny – indolentne nowotwory są złośliwe, ale zwykle postępują bardzo powoli, przez długi czas nie powodując objawów, w związku z tym chorzy mogą nie wymagać natychmiastowego leczenia w momencie rozpoznania – przebieg białaczki może być stabilny przez wiele lat podobnie jak w chorobach przewlekłych. Z czasem jednak nowotwór indolentny może się przekształcić w bardziej agresywną postać wymagającą leczenia.
„W tej chorobie 1/3 osób nigdy nie będzie potrzebowała leczenia, ale każdy chory wymaga rozpoznania. Niestety nigdy na 100 proc. nie powiemy, czy ta osoba będzie wymagała leczenia i kiedy, a inna nigdy nie będzie go potrzebowała, jednak dzięki badaniom czynników rokowniczych, zarówno genetycznych, jak i molekularnych, z większym prawdopodobieństwem możemy powiedzieć, czy ktoś w przyszłości będzie wymagał leczenia czy nie, co ma oczywiście konsekwencje dla pacjenta. Wtedy on wie, że na 90 proc. nie będzie nigdy wymagał leczenia albo że jednak musi się na nie przygotować. Jeśli nie teraz, to w najbliższych miesiącach, może latach. Również dostępność do terapii, które są w programie lekowym, zależy od wyników badań genetycznych, które powinny być wykonywane już przy rozpoznaniu” – wyjaśnia prof. dr hab. Krzysztof Giannopulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów.
Oceny markerów wysokiego ryzyka są dostępne w każdym ośrodku hematologicznym, który może przesłać materiał do badań do certyfikowanego laboratorium.
Podstawą do rozpoczęcia leczenia jest bardzo duże zaawansowanie choroby w momencie rozpoznania, tj. masywna limfadenopatia, czyli duże powiększenie węzłów chłonnych, śledziony, bardzo wysoka limfocytoza, czyli liczba nieprawidłowych krwinek białych, która wiąże się na przykład z niedokrwistością czy małopłytkowością. Natomiast ci chorzy, u których choroba jest rozpoznawana we wczesnym stadium, są pod obserwacją – jak szybko choroba postępuje, czy powiększają się węzły chłonne i wreszcie jak szybko zwiększa się liczba nieprawidłowych krwinek białych. Jeśli podwaja się ona w czasie do 6 miesięcy albo o 50 proc. wzrasta w ciągu dwóch miesięcy, przy czym przy niewielkiej ich liczbie wyjściowej, czyli do 30 tys./μL, nawet gdy się podwoi do 60 tys./μL, lekarze czekają jeszcze z podjęciem decyzji o leczeniu. Wiadomo, że gdy terapia jest podjęta przedwcześnie, kiedy nie ma jeszcze do niej wskazań, nie wydłuża to czasu przeżycia chorych.
Diagnostyka w praktyce
Pełna morfologia krwi (CBC): hemoglobina, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, różnicowanie – podwyższona bezwzględna liczba limfocytów.
Rozmaz krwi obwodowej: obecność małych dojrzałych limfocytów.
Cytometria przepływowa: immunofenotypowanie potwierdza klonalną populację B CD5+, CD19+,
CD20+.
Tomografia komputerowa (TK) szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy.
Jak przebiega i rozwija się przewlekła białaczka limfocytowa
Przewlekła białaczka limfocytowa zaczyna się w szpiku kostnym, czyli tkance odpowiedzialnej za produkcję krwinek. Tkanka ta jest swojego rodzaju „fabryką”, odpowiedzialną za wytwarzanie krwinek białych (leukocytów), odpowiadających za obronę organizmu przed infekcjami. Tu powstają też krwinki czerwone (erytrocyty), które zawierają hemoglobinę przenoszącą tlen do wszystkich części ciała. Trzecim produktem są płytki krwi (trombocyty) odpowiedzialne za prawidłowe krzepnięcie krwi.
Gdy w trakcie produkcji krwinek białych dojdzie do błędu w materiale genetycznym, mogą powstać komórki nowotworowe, które wymykają się spod kontroli układu odpornościowego oraz mnożą w sposób niekontrolowany, wskutek czego ich liczba bardzo szybko rośnie, a dla prawidłowych krwinek zaczyna brakować miejsca. W efekcie produkcja prawidłowych komórek jest stopniowo ograniczana lub całkowicie ustaje. U większości (nawet 70-80 proc.) chorych przewlekła białaczka limfocytowa nie daje objawów w momencie rozpoznania. Jeśli jednak objawy już są, to najczęściej jest to niebolesne powiększenie węzłów chłonnych, często symetryczne (po obu stronach) i w okolicy szyjnej. Powiększone węzły mogą okresowo samoistnie się zwiększać i zmniejszać.
Inne objawy to:
– utrata masy ciała (o ponad 10 proc. w ciągu pół roku),
– gorączka powyżej 38 st. C utrzymująca się dłużej niż przez 2 tygodnie, której nie towarzyszą objawy chorób infekcyjnych,
– wzmożona potliwość w nocy,
– znaczne osłabienie, zmęczenie, bladość skóry,
– bóle brzucha, uczucie pełności, powiększenie obwodu brzucha.
Ponadto mogą występować objawy powikłań choroby:
– nadmierne siniaczenie się, skłonność do krwawień,
– częstsze niż zwykle infekcje (np. zapalenia zatok, skóry, płuc).
Oprócz tego lekarz podczas badania może stwierdzić powiększenie wątroby lub śledziony oraz migdałków bez objawów infekcji gardła.
Pamiętaj!
W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej (w odróżnieniu od leczenia raków) bardzo często po rozpoznaniu następuje okres obserwacji tzw. watch and wait (czekaj i patrz). PBL w większości przypadków nie leczy się od momentu rozpoznania, a jedynie po pojawieniu się wskazań do terapii.
Rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej
Przewlekła białaczka limfocytowa może być rozpoznana bardzo łatwo, bez badania szpiku „Rozpoznajemy tę białaczkę najczęściej tylko na podstawie analizy krwi obwodowej. Kryterium rozpoznania to 5000 i więcej nowotworowych limfocytów (określa się to jako limfocytozę). Taki stan musi się utrzymywać przez 3 miesiące. Potwierdzamy, że to są limfocyty nowotworowe za pomocą cytometrii przepływowej, czyli dość prostego, ale dostępnego tylko w ośrodkach wyspecjalizowanych badania z krwi. Rozpoznanie można postawić w ciągu kilku godzin. Niestety, czas oczekiwania na tę prostą diagnostykę bywa długi. Pacjenci, u których lekarz rodzinny stwierdza zwiększoną liczbę krwinek białych lub powiększone węzły chłonne, powinni zostać skierowani do poradni hematologicznej” – mówi prof. dr hab. Krzysztof Jamroziak z Kliniki Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
Ponadto w morfologii krwi może się pojawić niedokrwistość, małopłytkowość (zmniejszona liczba płytek krwi) i neutropenia (zmniejszona liczba neutrofilów).
Tak więc rozpoznanie jest stawiane na podstawie badań krwi, rzadziej biopsji szpiku. Jak podkreśla prof. dr hab. Giannopoulos, jest ona wykonywana tylko w przypadkach nieokreślonych przyczyn małopłytkowości, niedokrwistości. W większości przypadków nie jest potrzebna.
To warto wiedzieć o nowotworach hematologicznych
Jakie są metody leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej
Obecnie większość chorych jest leczonych refundowanymi lekami zawartymi w programie lekowym B.79. W leczeniu stosuje się tzw. linie, które obejmują konkretne leki stosowane przez określony czas. U większości osób po pierwszej linii leczenia dochodzi do częściowej lub całkowitej odpowiedzi, czyli remisji, jednak choroba może nawracać i wymagać kolejnych linii leczenia. Decyzja o wyborze sposobu leczenia zależy od wieku chorego i jego stanu sprawności ogólnej, chorób współistniejących i przyjmowanych z ich powodu leków, charakterystyki genetycznej nowotworu (tzw. obecności delecji 17p lub mutacji genu TP53, mutacji IGHV, przebytego leczenia i jakości odpowiedzi na nie, ich profilu toksyczności, a także preferencji pacjenta.
W leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej w ostatnich latach dokonała się prawdziwa rewolucja. Jedną z kluczowych zmian jest możliwość całkowitego odejścia od chemioterapii i immunochemioterapii w pierwszej linii leczenia także dla młodszych pacjentów, niemających czynników genetycznego ryzyka i chorób współistniejących.
Przez dziesięciolecia PBL była leczona lekami cytotoksycznymi. Od 2015 r. nastąpił przełom w terapii, polegający na wprowadzeniu dwóch klas leków: inhibitorów kinazy Brutona (BKTI) oraz leku wenetoklaks, będącego antagonistą białka BCL-2. Ponadto stosuje się leki ukierunkowane molekularnie – przeciwciała monoklonalne anty-CD20 Są to leki doustne, które całkowicie zmieniły sposób leczenia chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. W tej chwili większość z nich wprawdzie musi być leczona z przerwami przez całe życie, ale długość życia wielu z nich jest zbliżona do tej w populacji osób zdrowych. Przeszczepienie szpiku kostnego wykonuje się rzadko. Zwykle jest to zarezerwowane dla młodszych pacjentów z agresywnym typem nowotworu, opornym na inne metody leczenia. Leczenie ograniczone w czasie stało się drugą częścią rewolucji w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej.
Chorzy przestali otrzymywać leczenie do progresji choroby, czy wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, ale ograniczone w II linii do dwóch lat, a w I linii albo do roku albo do 15 cykli. Terapia ograniczona w czasie w przewlekłej białaczce limfocytowej polega na podawaniu leków przez określony czas, po czym następuje przerwanie leczenia.
Po zakończeniu terapii ograniczonej w czasie pacjenci są monitorowani pod kątem ewentualnych nawrotów i wznawiają leczenie tylko w przypadku konieczności. Terapie ograniczone w czasie stają się atrakcyjną alternatywą ze względu na zmniejszenie kosztów i działań niepożądanych, przy zachowaniu skuteczności.
Wskazania do terapii
– obecność objawów ogólnych
– niedokrwistość Hb<10g/dL wywołana chorobą (wykluczenie innych przyczyn)
– małopłytkowość <100 tys/uL wywołana chorobą (jako pojedynczy objaw nie musi być
wskazaniem do leczenia)
– oporne objawy autoimmunizacji (hemoliza, małopłytkowość)
– znaczne (>10 cm) powiększenie węzłów chłonnych
– znaczne lub objawowe powiększenie śledziony
– zajęcie narządów pozawęzłowych
Uwaga! Sama liczba limfocytów rzadko jest wskazaniem do leczenia – chorzy często bardzo skrupulatnie zwracają uwagę na te liczby w badaniach, co wynika raczej z potrzeby kontroli, niż jest rzeczywistą możliwością oceny sytuacji. Wskazaniem do rozpoczęcia terapii jest natomiast szybkość narastania limfocytów, czyli np. czas podwojenia ich liczby. Przede wszystkim zawsze pamiętaj o jednym – oceny morfologii dokonuje lekarz!
dr Marcin Rymko, koordynator Oddziału Hematologii w Wojewódzkim Szpitalu Zespolonym w Toruniu: Przewlekła białaczka limfocytowa to choroba, której nie możemy wyleczyć. Nie udało się jak dotąd znaleźć takiego leku, który pozwoliłby pozbyć się tej choroby w ogóle. Jest to analogiczna sytuacja jak z nadciśnieniem tętniczym czy cukrzycą. Natomiast jeżeli jesteśmy w stanie pozbawić pacjenta objawów choroby, zapewnić mu długie przeżycie, jest to wynik absolutnie zadowalający.
„Obecnie mogę powiedzieć swoim pacjentom, że takie samo leczenie, jakie otrzymują w Polsce, otrzymaliby w każdym innym kraju Europy i świata. Wprawdzie nie wszystkie leki refundowane są u nas dokładnie zgodnie z rejestracją, ale jesteśmy w stanie dobrać leczenie w sposób optymalny dla konkretnego chorego. Nie tylko w odniesieniu do niekorzystnego ryzyka genetycznego, choć nowoczesne terapie w mniejszym lub większym stopniu je przełamują, ale także w odniesieniu do współchorobowości czy preferencji chorego. Leczenie dobieramy nawet w odniesieniu do sytuacji socjalno-finansowej chorego, który może nie mieć opieki w domu czy zgłaszać problemy z dojazdem do ośrodka leczącego. Wszystkie te możliwości oznaczają długo oczekiwaną indywidualizację leczenia i to na wielu płaszczyznach” – podkreśla prof. dr hab. Iwona Hus, kierownik Kliniki Hematologii Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA.
Leczenie PBL bez chemioterapii jest o wiele bezpieczniejsze. Pacjenci mają nie tylko dłuższy czas przeżycia, ale także jakość życia jest znacznie lepsza w trakcie leczenia i po nim. Nie oznacza to, że nowe terapie nie mają działań niepożądanych. W przypadku wenetoklaksu to np. neutropenia i zespół lizy guza, a inhibitory BTK są obciążone ryzykiem powikłań kardiologicznych czy krwotocznych. Te działania niepożądane nie są jednak tak ciężkie jak w przypadku intensywnej immunochemioterapii, a ponadto lekarze potrafią sobie z nimi coraz lepiej radzić.
Przełom w PBL: długotrwała remisja dzięki nowoczesnym terapiom
Przewlekła białaczka limfocytowa – rokowanie
W większości przypadków przewlekła białaczka limfocytowa jest chorobą nieuleczalną. Można z nią jednak żyć przez dekady, a ze względu na to, że występuje najczęściej u osób starszych, może nie wpływać na długość życia. Trzeba przy tym wiedzieć, że ryzyko wystąpienia innego nowotworu złośliwego u osób chorych na PBL jest od dwóch do siedmiu razy większe niż w populacji ogólnej.
Dużym problemem w PBL jest ryzyko infekcji. W pierwszym roku od rozpoznania jest to najczęstsza przyczyna zgonów chorych. Taka sytuacja wynika zarówno z niedoborów odporności, podobnie jak w szpiczaku, czyli hipogammoglobulinemii (stan charakteryzujący się obniżonym poziomem immunoglobulin (przeciwciał) we krwi, które chronią przed infekcją). Również druga część układu odpornościowego, czyli limfocyty też nie działają prawidłowo. „Dodatkowo, ponieważ mediana występowania przewlekłej białaczki limfocytowej to 72 lata, pacjenci mają choroby współistniejące, co również wpływa na odporność. Oprócz tego długość trwania i zaawansowanie choroby też są bezpośrednio związane z dużym ryzykiem infekcyjnym. Skłonność do zakażeń jest także konsekwencją leczenia – tak częsta w przypadku chemioterapii neutropenia, w przypadku nowych terapii troszeczkę rzadsza, skutkuje powikłaniami infekcyjnymi. Dlatego bardzo ważna jest identyfikacja grup ryzyka i profilaktyka. Szczepienia ograniczają to ryzyko, natomiast nadal jest ono od 2 do 10 razy większe w porównaniu ze zdrowymi osobami” – tłumaczy prof. dr hab. Krzysztof Giannopoulos.
Profilaktyka neutropenii polega na suplementacji immunoglobulin. Bardzo nowoczesne i bardzo skuteczne terapie przeciwciałami dwuswoistymi mają dość nietypowy profil toksyczności. Jest to między innymi zwiększone ryzyko infekcji, dlatego pacjenci leczeni przeciwciałami dwuswoistymi, powinni w znacznej większości otrzymywać suplementację immunoglobulin.
dr hab. Iwona Hus, kierownik Kliniki Hematologii Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA: Obecnie mogę powiedzieć swoim pacjentom, że takie samo leczenie, jakie otrzymują w Polsce, otrzymaliby w każdym innym kraju Europy i świata. Wprawdzie nie wszystkie leki refundowane są u nas dokładnie zgodnie z rejestracją, ale jesteśmy w stanie dobrać leczenie w sposób optymalny dla konkretnego chorego.
Potrzebne jest monitorowanie innych przyczyn infekcyjnych w przypadku chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Szczególnie u osób stosujących Inhibitory przekaźnictwa przez receptor B-komórkowy (BCR) może częściej dochodzić do reaktywacji wirusa CMV.
Na przestrzeni ostatnich kilku lat za czynniki rokownicze o największym znaczeniu prognostycznym i predykcyjnym uznano obecność delecji 17p, mutacji TP53 oraz stan mutacji genów dla części zmiennej łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IGHV ang. variable region
of the immunoglobulin heavy chain). Jak pokazują dane, najgorszym rokowaniem obciążeni są pacjenci z delecją 17p/mutacją TP53 poddawani standardowej terapii. Czynnikiem związanym z niekorzystnym rokowaniem jest także brak mutacji IGHV przyczyniający się do bardziej agresywnego przebiegu choroby, krótszego czasu przeżycia chorych i krótkich czasów odpowiedzi na standardowe formy terapii.
Życie z przewlekłą białaczką limfocytową
Diagnoza choroby nowotworowej, przewlekłej budzi strach i dezorientację. Wizja wieloletniej obserwacji bez rozpoczęcia leczenia u wielu osób jest powodem poczucia bezsilności. W takiej sytuacji warto skorzystać ze wsparcia psychologicznego, by nauczyć się życia z chorobą, a przede wszystkim zaakceptować jej istnienie. Fundacje i stowarzyszenia oferują różnorodne formy
pomocy, np. rozpowszechnianie rzetelnej wiedzy na temat choroby i aktualnych metod leczenia, zrzeszanie pacjentów i udzielania wskazówek i porad. Nawiązanie relacji z ludźmi mierzącymi się z podobnymi problemami może pomóc odzyskać wewnętrzny spokój i łagodniej przejść przez wszystkie etapy choroby. Wiedza na temat choroby pozwoli zredukować stres, bo dzięki znajomości tego, z czym się mierzymy, łatwiej będzie zaakceptować nową codzienność.
Osoby z diagnozą przewlekłej białaczki limfocytowej we wczesnym stadium choroby nie muszą rezygnować z dotychczasowego trybu życia. Z powodzeniem nadal mogą być aktywni zawodowo, rozwijać swoje pasje oraz wykonywać codzienne obowiązki rodzinne. Podjęte leczenie nie zawsze też niesie ze sobą konieczność wprowadzenia radykalnych zmian. Dążenie do zachowania normalności pomoże ustabilizować emocjonalną równowagę.
Po diagnozie przewlekłej białaczki limfocytowej, nawet pomimo dobrego samopoczucia, należy wykonywać regularne badania krwi oraz obserwować stan swojego zdrowia i konsultować z lekarzem dostrzeżone niepokojące objawy. Warto również, w porozumieniu z hematoonkologiem,
zadbać o przyjęcie właściwych szczepień, np. przeciw grypie, pneumokokom, półpaścowi.