Od pierwszego udostępnienia immunoterapii polskim pacjentom minęło 11 lat. Od tamtej pory liczba chorych, którym uratowała ona życie systematycznie rośnie. Rak piersi jest tym obszarem terapeutycznym, w którym immunoterapia znalazła swoje miejsce późno i to tylko w jednym podtypie – raku potrójnie ujemnym.
Wśród rodzajów raków piersi tylko potrójnie ujemny reaguje na immunoterapię i to z bardzo dobrym skutkiem
Rak piersi jest uznawany za nowotwór mało immunogenny. Raki immunogenne są podatne na immunoterapię, która wzmacnia lub modyfikuje działanie układu odpornościowego, by mógł on wykrywać i niszczyć komórki nowotworowe. Jednak niedawno okazało się, że w tym nowotworze również jest miejsce dla immunoterapii. Coraz więcej badań klinicznych dowodzi skuteczności tej metody u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC), który jest szczególnie trudny w leczeniu.
Co to jest TNBC?
Potrójnie ujemny rak piersi to taki, który nie posiada receptorów estrogenowych (ER), progesteronowych (PR) ani HER2. Oznacza to, że nie można go leczyć hormonoterapią ani terapiami celowanymi przeciwko HER2. TNBC rozwija się szybko, często daje przerzuty i jest trudny do leczenia – dlatego właśnie możliwość zastosowania immunoterapia jest tak ważnym odkryciem.
Rak potrójnie ujemny to jedyny podtyp biologiczny, gdzie widzimy korzyść z immunoterapii. Mamy ponad dwa lata doświadczenia z immunoterapią w codziennej praktyce klinicznej – mówi dr n. med. Joanna Kufel-Grabowska z Kliniki Onkologii Radioterapii Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku.
Ekspertka podkreśla, że TNBC przebiega zupełnie inaczej niż najczęstsze nowotwory znajdowane w piersiach, czyli nowotwory hormonozależne, z gruntu rokujące lepiej. Natomiast rak potrójnie ujemny nadal pozostaje wyzwaniem. Jest z nim związane zwiększone ryzyko przerzutów odległych i krótszy czas całkowitego przeżycia. Pierwsze 2-3 lata po rozpoznaniu i leczeniu raka potrójnie ujemnego to jest czas, kiedy obserwuje się najwięcej wznów i największe ryzyko zgonu.
Immunoterapia we wczesnym TNBC i rozsianym
Immunoterapię można stosować u kobiet chorych na potrójnie ujemnego raka piersi zarówno w przypadku raka wczesnego w ramach leczenia okołooperacyjnego jak i chorujących na raka przerzutowego. W przypadku leczenia okołooperacyjnego taka terapia powinna trwać rok, natomiast w chorobie przerzutowej powinno się ją stosować tak długo, jak jest skuteczna.
We wczesnym raku piersi dość często stosujemy leczenie przedoperacyjne, a dopiero później kierujemy chore do operacji i ewentualnego leczenia uzupełniającego. Leczenie przedoperacyjne ma szereg zalet. Po pierwsze, widzimy bezpośrednią odpowiedź na stosowaną terapię, możemy także ocenić preparat pooperacyjny i zobaczyć, jak zadziałało leczenie systemowe – czy mamy chorobę resztkową, czy jej nie mamy. Czy w tym, co zostało wycięte, były jeszcze komórki nowotworowe czy nastąpiła całkowita odpowiedź patomorfologiczna – wyjaśnia dr Kufel-Grabowska.
Dlaczego to jest tak bardzo ważne? Ponieważ zupełnie inaczej wygląda rokowanie pacjentek. Zawsze tłumaczę pacjentkom, że im więcej raka w preparacie pooperacyjnym, tym niestety rokowanie jest gorsze i bardziej intensywne musi być nasze postępowanie w postaci pooperacyjnego leczenia systemowego – mówi specjalistka.
Zgodnie z zaleceniami ESMO (Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej) u chorych na wczesnego potrójnie ujemnego raka piersi dość wcześnie, bo już od guza wielkości 11 mm należy zastosować chemioterapię przedoperacyjną. W nieco bardziej zaawansowanych stopniach, jeżeli są zajęte węzły chłonne bądź guz ma co najmniej 21 mm, należy dołączyć immunoterapię. Badania dotyczące innych nowotworów pokazują, że stosowanie immunoterapii w okresie przedoperacyjnym, a nie pooperacyjnym przynosi zdecydowanie większe korzyści.
Dzieje się tak, ponieważ gdy są obecne komórki nowotworowe, wtedy układ immunologiczny działa zdecydowanie sprawniej i intensywniej niż po operacji, kiedy liczba tych komórek jest zdecydowanie ograniczona. Badanie KEYNOTE-522, na podstawie którego amerykańska i europejska agencja leków zatwierdziły dołączenie pembrolizumabu do standardowej chemioterapii, pokazało, że jeśli takie postępowanie zostanie zastosowane przedoperacyjnie, zwiększa się odsetek całkowitych remisji patologicznych w TNBC.
Chore, które otrzymywały leczenie bardziej intensywne, miały mniejsze ryzyko nawrotu. Jest to szczególnie ważne w przypadku tych chorych, u których nie udaje się uzyskać całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej. Wiemy, że one z gruntu rokują gorzej i musimy je starannie obserwować, a po operacji dokładamy im terapię systemową. Dlatego immunoterapia pooperacyjna, nawet u chorych, które zareagowały nieco gorzej na leczenie przedoperacyjne, poprawia rokowanie i jest niezwykle ważna – podkreśla ekspertka.
Immunoterapia jest stosowana również w rozsianym TNBC. Rozsiany potrójnie ujemny rak piersi generalnie rokuje źle. Chore, niestety, żyją znacznie krócej niż chore na rozsianego hormonozależnego czy HER2-dodatniego raka piersi, w przypadku których obserwowane są wieloletnie przeżycia. W rozsianym TNBC rokowanie jest złe, a przeżycia wynoszą od około roku do dwóch lat.
Badania KEYNOTE-355 było poświęcono chorym na rozsianego potrójnie ujemnego raka piersi, które jeszcze nie otrzymywały leczenia z tego powodu. Jeżeli określono ich nowotwór jako PD-L1-dodatni, dołączenie pembrolizumabu (przeciwciało monoklonalne działające jako inhibitor punktów kontrolnych układu odpornościowego) do chemioterapii poprawiało rokowanie i wydłużało czas całkowitego przeżycia, co jest niezwykle ważne właśnie w tej populacji chorych źle rokujących – informuje dr Kufel-Grabowska.
Jakich działań niepożądanych należy się spodziewać
Ekspertka podkreśla, że przy dołączaniu kolejnych leków, należy pamiętać, że wiąże się to z dodatkowymi działaniami niepożądanymi. Te związane z chemioterapią są znane od lat i do opanowania – chore wiedzą, jak sobie z nimi radzić. Natomiast immunoterapia powoduje zupełnie inny rodzaj działań niepożądanych. Działania niepożądane występują z różną czestością. Pojawiają się najczęściej w ciągu pierwszych kilku miesięcy terapii, większość w ciągu kilku pierwszych podań immunoterapii. Ryzyko nie jest zależne od dawki kumulacyjnej. Działania niepożądane mogą też wystąpić z opóźnieniem i utrzymywać się przez dłuższy czas.
Kwalifikując chore do leczenia, uprzedzamy je o tym wszystkim. Działania niepożądane immunoterapii najczęściej związane z autoagresją organizmu. Obserwujemy zaburzenia tarczycowe, hepatotoksyczność, powikłania skórne, a także inne – tak naprawdę możemy spodziewać się wszystkiego. Szczęśliwie u chorych na raka piersi te poważne powikłania zdarzają się rzadko. Najczęściej obserwujemy powikłania immunologiczne o średnim nasileniu i takie – można powiedzieć – nie bardzo uciążliwe, łatwe do opanowania, czy to z pomocą endokrynologów, dermatologów, gastroenterologów czy innych specjalistów, z którymi my onkolodzy współpracujemy – wyjaśnia dr Kufel-Grabowska.
Pytania i odpowiedzi
Co to jest PD-1 i PD-L1
To są cele terapeutyczne immunoterapii, zarówno PD-1 jak i PD-L1.
PD1 jest receptorem programowanej śmierci komórki, a PD-L1 ligandem (cząsteczką, która wiąże się ze specyficznym receptorem, aby wywołać określoną reakcję komórkową) dla tego receptora. Są to struktury białkowe na powierzchni komórek – PD-L1 na powierzchni komórek nowotworowych, PD1 na powierzchni limfocytów i innych komórek obecnych w mikrośrodowisku guza, które są związane z indukowaniem apoptozy, „samobójczej śmierci” limfocyta. Połączenie tych białek powoduje, że limfocyt wchodzi na ścieżkę tej „samobójczej śmierci” i nie jest w stanie dokonać fazy efektorowej, czyli wykonawczej – nie jest w stanie zlikwidować komórki nowotworowej.
Czy immunoterapię można stosować wielokrotnie?
Tak, immunoterapię w leczeniu nowotworów można stosować wielokrotnie, zwłaszcza u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na pierwszą linię leczenia, ale choroba z czasem postępuje lub powraca. Decyzja o ponownym podaniu leku zależy od indywidualnej sytuacji chorego, w tym od tolerancji na leczenie w przeszłości i stopnia rozwoju choroby.
Czy rak potrójnie ujemny jest wyleczalny?
Tak, rak potrójnie ujemny jest wyleczalny. Chociaż jest to jeden z najbardziej agresywnych podtypów raka piersi, a rokowanie bywa bardzo trudne, to dzięki postępowi w onkologii, nowe terapie znacząco zwiększają szanse chorych. Ważne jest wczesne wykrycie i szybkie wdrożenie kompleksowego leczenia dostosowanego do indywidualnego profilu pacjentki.
ESMO: Trastuzumab deruxtecan może zmienić standard leczenia raka piersi HER2+