Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL, ang. chronic lymphocytic leukemia – CLL) to nowotwór układu krwiotwórczego, który rozwija się z limfocytów B, będących jednym z typów białych krwinek. Jest to najczęstsza białaczka wśród osób dorosłych w krajach zachodnich.
Jak powstaje PBL?
Przewlekła białaczka limfocytowa wynika z niekontrolowanego namnażania się nieprawidłowych limfocytów B w szpiku kostnym, krwiobiegu, a także w węzłach chłonnych i innych narządach limfatycznych. Te zmienione nowotworowo komórki:
– są niepełnowartościowe i nie spełniają swoich funkcji w odporności,
– gromadzą się w organizmie, co prowadzi do upośledzenia prawidłowego funkcjonowania układu krwiotwórczego.
Objawy przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL)
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) często rozwija się powoli i może przez długi czas przebiegać bezobjawowo. Objawy pojawiają się, gdy choroba postępuje i mogą obejmować:
– powiększenie węzłów chłonnych, wątroby lub śledziony,
– zmęczenie i osłabienie
– anemię (niedokrwistość),
– częste infekcje z powodu obniżonej odporności,
– utratę masy ciała, nocne poty i gorączkę,
– skłonność do krwawień i siniaków (rzadziej).
Objawy kliniczne: powiększone węzły chłonne, osłabienie, nocne poty, gorączka bez infekcji, utrata masy ciała.
Przyczyny przewlekłej białaczki limfocytowej
Dokładne przyczyny rozwoju przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) nie są znane. Wiadomo jednak, że istnieją czynniki ryzyka. Do czynników ryzyka należą: wiek (choroba występuje głównie u osób powyżej 60. roku życia), płeć (częściej diagnozowana jest u mężczyzn), czynniki genetyczne (istnieje większe ryzyko, jeśli w rodzinie występowały przypadki PBL lub innych chorób nowotworowych).
Rozpoznanie – diagnostyka przewlekłej białaczki limfocytowej
Diagnoza przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) opiera się na:
– morfologii krwi z rozmazem ręcznym. Jest podstawowym i najczęściej pierwszym krokiem, który może zasugerować PBL. Wykazuje zwiększoną liczbę limfocytów (limfocytoza, powyżej 5000 limfocytów/µl przez co najmniej 3 miesiące). Możliwe niedokrwistość (anemia) lub małopłytkowość (trombocytopenia) w bardziej zaawansowanych stadiach,
Limfocytoza: stały wzrost liczby limfocytów w morfologii krwi, szczególnie bez wyraźnej przyczyny, jest sygnałem alarmowym.
– badaniu immunofenotypowym (cytometria przepływowa). Określa charakterystyczne markery powierzchniowe limfocytów B, takie jak CD5, CD19, CD20, CD23, FMC7. PBL charakteryzuje się specyficznym immunofenotypem: współwystępowaniem markerów limfocytów B (CD19, CD20) i T (CD5). Badanie to pozwala na jednoznaczne rozpoznanie PBL i odróżnienie jej od innych chorób limfoproliferacyjnych,
– badaniach genetycznych i molekularnych. Badania genetyczne i molekularne badają nieprawidłowości genetyczne (np. delecje 17p, mutacje TP53), które mają znaczenie prognostyczne i wpływają na wybór terapii. Analiza mutacji genów IGHV (immunoglobulin heavy chain variable region), która różnicuje pacjentów na grupy z lepszym i gorszym rokowaniem. Dlaczego to jest tak ważne? Bo wyniki genetyczne pomagają przewidzieć przebieg choroby i odpowiedź na leczenie,
– biopsji szpiku kostnego w celu oceny jego zajęcia przez chorobę. Wykonuje się ocenę zajęcia szpiku przez komórki białaczkowe (zajęcie może być rozlane, guzkowe lub śródmiąższowe). Rzadko jest niezbędna do rozpoznania, ale bywa użyteczna w ocenie stopnia zaawansowania choroby,
Stan szpiku kostnego: Zaburzenia funkcjonowania szpiku (np. anemia, małopłytkowość) mogą wskazywać na zaawansowaną chorobę.
– opcjonalnie w diagnostyce wykonuje się również badania obrazowe USG jamy brzusznej lub tomografia komputerowa (TK). Badania służą ocenie powiększenia węzłów chłonnych, śledziony czy wątroby. Są przydatne w zaawansowanych stadiach choroby lub w przypadku nietypowych objawów.
Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej: leki celowane vs. tradycyjna chemioterapia
Podejście do leczenia zależy od stopnia zaawansowania choroby i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Terapia PBL zależy od: stadium choroby (według systemu Rai lub Binet), objawów i tempa progresji (np. objawy „B” – gorączka, utrata masy ciała, nocne poty), wyników badań genetycznych (np. delecja 17p, mutacja TP53).
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) w początkowym stadium często wymaga jedynie obserwacji (tzw. strategia „watch and wait”).
W zaawansowanych przypadkach stosuje się:
– chemioterapię,
– immunoterapię – np. przeciwciała monoklonalne (rytuksymab, obinutuzumab),
– inhibitory kinazy BTK lub BCL-2 – nowoczesne leki doustne,
– przeszczep szpiku kostnego – w rzadkich przypadkach, u młodszych pacjentów.
Leki celowane (terapie ukierunkowane molekularnie) działają u pacjentów z niekorzystnymi mutacjami genetycznymi (np. TP53, del(17p)). Jaki jest mechanizm działania? Leki celowane oddziałują na specyficzne białka lub mechanizmy w komórkach białaczkowych, ograniczając ich rozwój i przetrwanie.
Przykłady leków celowanych w PBL:
– Inhibitory kinaz tyrozynowych BTK: Ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutinib.
Blokują sygnalizację przez receptor B-komórkowy, hamując wzrost limfocytów.
– Inhibitory BCL-2: wenetoklaks.
Indukuje apoptozę (śmierć komórek białaczkowych) poprzez blokowanie białka BCL-2, które chroni komórki przed śmiercią.
– Przeciwciała monoklonalne: obinutuzumab, rytuksymab, ofatumumab.
Wspierają układ odpornościowy w niszczeniu komórek nowotworowych, wiążąc się z antygenami na ich powierzchni.
Leki celowane w terapii przewlekłej białaczki limfocytowej mają sporo zalet. Leki te celują bezpośrednio w mechanizmy choroby, ograniczając uszkodzenie zdrowych komórek. Zwykle lepiej tolerowane niż chemioterapia.
Tradycyjna chemioterapia działa poprzez mechanizm niszczenia komórek dzielących się szybko, zarówno nowotworowych, jak i zdrowych.
Przykłady schematów stosowanych w PBL:
– Fludarabina-cyklofosfamid-rytuksymab (FCR). Często stosowana u młodszych pacjentów bez niekorzystnych mutacji genetycznych.
– Chlorambucyl w połączeniu z obinutuzumabem. Dla starszych pacjentów lub tych z wielochorobowością.
Stosowanie tradycyjnej chemioterapii ma niestety swoje wady. Działania niepożądane obejmują uszkodzenie zdrowych komórek, np. szpiku, układu odpornościowego, włosów. Chemioterapia może powodować długotrwałą immunosupresję i zwiększać ryzyko infekcji.
Zalety leków celowanych w stosunku do chemioterapii są zdecydowanie przeważające. Leki celowane są precyzyjne w działaniu. Działają na specyficzne mechanizmy w komórkach nowotworowych, co zmniejsza toksyczność dla zdrowych komórek.
Stosowanie leków celowanych daje lepsze wyniki w trudnych przypadkach. Są bardziej skuteczne u pacjentów z mutacjami TP53 lub delecją 17p, którzy nie odpowiadają na chemioterapię.
Do zalet stosowania terapii celowanych należy też zazwyczaj terapia doustna. Wiele leków celowanych (np. ibrutynib, wenetoklaks) jest podawanych w postaci tabletek, co poprawia komfort pacjentów.
Nowoczesne strategie leczenia PBL to:
– Kombinacje leków celowanych:
* Wenetoklaks + obinutuzumab: bardzo skuteczny schemat w leczeniu pierwszej linii.
* Kombinacja wenetoklaksu z inhibitorami BTK.
– Terapie sekwencyjne:
Po progresji na jednym leku celowanym stosuje się inny lek z tej samej grupy lub o innym mechanizmie działania.
– Immunoterapie nowej generacji:
* CAR-T (chimeric antigen receptor T-cells): modyfikowane limfocyty T pacjenta niszczą komórki białaczkowe.
* Przeciwciała bispecyficzne, np. ukierunkowane jednocześnie na CD3 i CD19.
– Nowe wskazania dla istniejących leków:
Rozszerzanie wskazań leków celowanych na wcześniejsze linie leczenia.
Rokowanie
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) to choroba przewlekła, która może trwać wiele lat. Dzięki nowoczesnym terapiom większość pacjentów może prowadzić względnie normalne życie przez długi czas. Jednak w przypadku agresywnych postaci choroby rokowanie może być gorsze.
Rokowanie w PBL zależy od wielu czynników, takich jak stadium choroby, profil genetyczny komórek białaczkowych oraz odpowiedź na leczenie.
Czynniki wpływające na rokowanie można podzielić na:
– Profil genetyczny:
* Delecja 17p i mutacja TP53: Powiązane z agresywnym przebiegiem choroby i słabą odpowiedzią na tradycyjną chemioterapię.
* Zaburzenia w chromosomie 13q: Często związane z łagodniejszym przebiegiem.
* Obecność mutacji IGHV: Korzystny czynnik prognostyczny (mutacja oznacza wolniejszy rozwój choroby).
– Stadium zaawansowania (Rai/Binet):
* Wczesne stadia: Dłuższe przeżycie bez leczenia.
* Zaawansowane stadia (powiększone węzły chłonne, anemia, małopłytkowość): Gorsze rokowanie.
– Odpowiedź na leczenie:
* Pacjenci dobrze odpowiadający na leki celowane mają znacznie lepsze rokowanie w porównaniu do tych, którzy są leczeni wyłącznie chemioterapią.
Perspektywy leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej
Rozwój terapii ukierunkowanych molekularnie oraz immunoterapii znacząco poprawia rokowanie nawet u pacjentów z trudnym profilem genetycznym. Coraz większy nacisk kładzie się na eliminację choroby resztkowej (MRD), co zwiększa szanse na długotrwałą remisję.
Przełom w PBL: długotrwała remisja dzięki nowoczesnym terapiom