Rak pęcherza moczowego, będący jednym z najczęściej występujących nowotworów w Polsce, nadal stanowi poważne wyzwanie dla onkologii. Mimo że choroba często nie daje jednoznacznych objawów we wczesnym etapie, jej wczesne rozpoznanie jest kluczowe dla skuteczności leczenia. W ostatnich latach w terapii raka urotelialnego nastąpił ogromny postęp, dzięki nowoczesnym metodom leczenia, takim jak immunoterapia oraz przełomowe leki, jak enfortumab wedotyny i pembrolizumab. Prof. Paweł Wiechno, kierownik Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie, dzieli się podczas rozmowy swoją wiedzą na temat nowych możliwości terapeutycznych, które mogą znacząco wydłużyć życie pacjentów, a także wyzwań związanych z ich dostępnością w Polsce.
Jest ogromny postęp w leczeniu raka urotelialnego – rozmowa z prof. Pawłem Wiechno, onkologiem klinicznym, kierownikiem Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej – Curie, Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie.
W Polsce jest ok. 8,5 tys. nowych przypadków raka pęcherza moczowego rocznie, to jeden z najczęściej występujących nowotworów. Jak Polska wypada w zakresie zachorowalności i przeżywalności na tle Europy?
Zachorowalność i umieralność z powodu raka pęcherza są niestety bardzo wysokie. Połowa pacjentów z rozpoznanym nowotworem wywodzącym się z dróg moczowych umrze z tego powodu. Jest to bardzo niebezpieczna choroba, dlatego szczególnie ważne jest jej wczesne rozpoznanie, kiedy możliwe będzie radyklane leczenie.
Złe rokowania są związane z późnym rozpoznaniem?
Tak, bardzo często choroba nie daje żadnych objawów lub są one niezauważane i lekceważone. Objawem alarmującym jest obecność krwi w moczu. Koniecznie trzeba zgłosić się do lekarza, a niestety bardzo często jest to lekceważone. Choroba rozwija się w taki sposób, że pozostaje tylko leczenie bardzo agresywne. W bardzo zaawansowanych przypadkach tracimy już szansę na wyleczenie z choroby.
Zgłosić się do lekarza trzeba od razu, jeśli pojawi się w moczu krew – nawet, jeśli taki objaw pojawi się tylko raz?
Tak. Podstawowym badaniem w tej sytuacji jest badanie USG z oceną dróg moczowych, przy wypełnionym pęcherzu moczowym. Takie badanie bardzo często przynosi ważne wskazówki. Później należy się zgłosić do urologa.
Jakie przełomy dokonały się w ostatnich latach, jeśli chodzi o dostępność do farmakoterapii w raka pęcherza moczowego?
Nowotwór wywodzący się z dróg moczowych (urotelialny) może wywodzić się pęcherza moczowego, ale także z całego nabłonka rozścielającego drogi wyprowadzające mocz. Ten nowotwór jest bardzo dobrze rozpoznawalny przez układ immunologiczny. Pierwszym leczeniem modyfikującym status immunologiczny było leczenie wlewkami BCG, czyli żywą atenuowaną szczepionką przeciwko gruźlicy. Zmniejsza to ryzyko nawrotów w nowotworze pęcherza moczowego powierzchownym, czyli nienaciekającym warstwy mięśniowej. W wybranych przypadkach takie leczenie stosuje się od lat, stąd wiedzieliśmy, że bardzo dużą rolę w tym nowotworze odgrywa układ immunologiczny.
Obecnie mamy leki będące inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego. Modyfikując stan immunologiczny pacjenta, wpływamy na jego losy. Jeśli chodzi o immunoterapię, to mamy możliwość leczenia podtrzymującego awelumabem w ramach Programu Lekowego. Taką terapię stosuje się po uzyskaniu dobrych wyników leczenia cytostatycznego, ponieważ jest to nowotwór wrażliwy również na chemioterapię.
Bardzo ważnym lekiem jest też enfortumab wedotyny: to połączenie przeciwciała przeciwko specyficznemu białku prezentowanemu na komórkach nowotworowych, z bardzo silnie działającym lekiem cytostatycznym. Kompleks łączy się z komórką nowotworową, dzięki czemu cytostatyk jest bezpośrednio do niej wprowadzony. To przełomowy lek, dostępny w Polsce w kolejnej linii leczenia u pacjentów, u których doszło do postępu choroby po chemioterapii i leczeniu immunologicznym. To bardzo aktywne leczenie, wydłuża życie pacjentów i jest dostępne w Programie Lekowym.
W onkologii jednak jest zasada, że jeśli pojawia się lek bardzo aktywny na późnych etapach terapii, to staramy się przesunąć go na wcześniejsze etapy, kiedy jego działanie może przynieść więcej korzyści. Tak stało się w leczeniu pęcherza moczowego. Pojawiła się propozycja leczenia pacjentów połączeniem pembrolizumabu, czyli leku immunologicznie kompetentnego, z enfortumabem wedotyny. To bardzo efektywny sposób postępowania. Takie leczenie znajduje się już w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Urologicznego, jeśli jest dostępne.
Warto także powiedzieć, że leczeniem pierwszej linii bardziej aktywnym od tradycyjnej chemioterapii jest chemioterapia połączona z niwolumabem – także lekiem immunokompetentnym. Czekam także na finansowanie takiej terapii w Polsce.
Mam nadzieję, że już niedługo w Polsce będzie dostępny pembrolizumab dla pacjentów, u których doszło do niepowodzenia chemioterapii. Tego bardzo nam brakuje. Mam nadzieję, że takie leczenie będzie dostępne dla naszych pacjentów, którym chemioterapia nie pomogła. Zyskują możliwość skorzystania z trzech linii leczenia stystemowego.
Rak pęcherza moczowego – potrzeby chorych, oczekiwania klinicystów
Pembrolizumab stałby się drugą linią leczenia po niepowodzeniu chemioterapii?
Tak. Większość pacjentów odpowiada na leczenie cytostatyczne. Jeżeli pacjent uzyska przynajmniej stabilizację choroby, to po zakończeniu chemioterapii otrzymuje leczenie podtrzymujące awelumabem. Po progresji po chemioterapii i immunoterapii (stosowanych łącznie lub rozłącznie) mamy dostęp do enfortumabu wedotyny, dzięki czemu mamy dostępne kolejne linie leczenia.
Natomiast jeśli pacjent doświadcza progresji, to nie może być zakwalifikowany do leczenia podtrzymującego awelumabem. Pojawia się wówczas problem, ponieważ nie mamy dostępnych dla pacjentów skutecznego leczenia: tu bardzo czekamy na możliwość stosowania pembrolizumabu. Obecnie jesteśmy zmuszeni występować o ratunkowy dostęp do technologii lekowych (RDTL), co jest problemem, gdyż procedury trwają.
Na kongresie ESMO w 2023 prezentowane były wyniki nowej opcji leczenia chorych z rakiem pęcherza (enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z immunoterapią, czyli pembrolizumabem), które zostały bardzo entuzjastycznie przyjęte przez klinicystów. Czym charakteryzuje się to leczenie?
To połączenie immunoterapii z lekiem zbudowanym na zasadzie „konia trojańskiego”, który dzięki komponencie z przeciwciała rozpoznaje białko na powierzchni komórki nowotworowej, a dzięki dołączonemu cytostatykowi niszczy komórkę nowotworową, gdy do niej wniknie.
Takie połączenie wydłuża życie pacjentów z przerzutowym rakiem urotelialnym. Trzeba jednak pamiętać, że jest to leczenie niepozbawione działań niepożądanych. W przypadku połączenia enforbumabu wedotyny z pembrolizumabem ten pierwszy lek podaje się do progresji lub pojawienia się niekontrolowanych zdarzeń niepożądanych. Leczenie nie jest ograniczone czasowo, a nie jest to lek obojętny dla pacjenta.
Jaka jest koncepcja połączenia dwóch leków o tak różnych mechanizmów działania?
Lek immunokompetentny to przeciwciało hamujące przepływ informacji między komórką nowotworową a limfocytem, który powinien ją zniszczyć. Limfocyt dostaje informację od komórki nowotworowej: „Proszę mnie nie ruszać”. Hamujemy przepływ tej fatalnej informacji między limfocytem a tkanką nowotworową. Przekaz od komórki nowotworowej „proszę mnie nie ruszać” nie dociera do limfocytu, dzięki czemu zaczyna on niszczyć komórkę nowotworową.
Natomiast drugi lek wykorzystuje ideę konia trojańskiego: przeciwciało połączone z lekiem przyczepia się do powierzchni komórki nowotworowej, rozpoznając specyficzne białko, ten kompleks jest wchłaniany do wnętrza komórki. Cytostatyk w komórce jest uwalniany i jest bardzo toksyczny dla komórki nowotworowej.
Jak wspomniałem, takie leczenie może być stosowane u pacjentów w dobrym stanie ogólnym.U pacjentów w słabej formie, z masywnym, uogólnionym rakiem, przyniosłoby więcej szkody niż pożytku.
Nowe terapie przynoszą wydłużenie życia dla pacjentów, którzy jeszcze kilka lat temu nie mieliby szans?
Absolutnie tak. Wydłużenie życia jest bardzo znaczące. Mamy wyniki badania z Francji, które pokazuje, jak zdecydowanie dłużej żyją obecnie pacjenci z zaawansowanym rakiem urotelialnym. Mediany życia są imponujące w stosunku do tego, co było wcześniej. Przez wiele lat nic się nie działo w leczeniu nowotworów urotelialnych, mimo że jest to częsta i śmiertelna choroba. Teraz to się zmienia, co wynika z licznych badań z ostatnich lat. Widzimy ogromny postęp.
Wracając do epidemiologii: skąd tak duża zachorowalność na raka pęcherza moczowego?
Nowotwory urotelialne są zależne od wieku – chorują zwykle ludzie starsi, choć oczywiście choroba może zdarzyć się w każdym wieku. Czynnikiem ryzyka jest przede wszystkim palenie tytoniu, a w mniejszym stopniu – narażenie środowiskowe. Wchłonięte substancje toksyczne zwykle są wydalone wraz z moczem, co sprawia, że drogi moczowe są narażone na ich działanie.
Dotyczy to tylko papierosów tradycyjnych, czy również elektronicznych, woreczków nikotynowych, snusów?
Najwięcej substancji karcinogenne znajduje się w papierosach, natomiast nikotyna ogólnie jest silnie uzależniającą substancją, również toksyczną. Wszystkie używki nikotynowe bardzo ułatwiają wejście w typowy nałóg palenia papierosów, który jest karcinogenny.
Rak pęcherza moczowego: objawy, diagnostyka i skuteczne metody leczenia
Rak urotelialny, Leczenie raka pęcherza moczowego, Nowe terapie onkologiczne, Immunoterapia raka pęcherza, Terapie nowotworów urotelialnych, Enfortumab wedotyny, Pembrolizumab w leczeniu raka pęcherza, Immunoterapia w leczeniu raka urotelialnego, Przełomy w onkologii, Nowotwory układu moczowego