„Jest to nowotwór, w którym jeszcze do niedawna mieliśmy do dyspozycji tylko i wyłącznie chemioterapię. Nasze możliwości wzrosły w ostatnim czasie i dzięki temu możemy szukać różnych celów molekularnych u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi” – mówi dr n. med. Joanna Kufel-Grabowska z Katedry i Kliniki Onkologii i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.
Potrójnie ujemny rak piersi/trójujemny rak piersi (TNBC) to podtyp raka piersi, w którego komórkach nie stwierdza się ekspresji receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) ani nadekspresji lub amplifikacji HER2. Rak ten stanowi około 10–15 proc. wszystkich przypadków raka piersi. Wiadomo, że jest on bardzo różnorodny, heterogenny, często szybko rośnie, ale może również wykazywać dużą wrażliwość na chemioterapię na chemioterapię. „Nierzadko pacjentki przychodzą mówiąc, że guz urósł w ciągu miesiąca, a po pierwszym lub drugim cyklu chemioterapii znacznie się zmniejsza. Jednak potrójnie ujemny rak piersi jest nowotworem agresywnym, szybko rozwijającym oporność. Nawrotów TNBC po leczeniu radykalnym spodziewamy się dosyć szybko, w ciągu dwóch–trzech lat od zakończenia leczenia okołooperacyjnego” – wyjaśnia ekspertka.
Postępowanie zależy od tego, ile komórek nowotworowych pozostało po operacji
W postaci wczesnej, kiedy nie ma jeszcze przerzutów odległych, po rozpoznaniu najczęściej stosowane jest leczenie neoadjuwantowe, a następnie przeprowadza się operację. W zależności od wyniku badania histopatologicznego planowane jest leczenie uzupełniające, aby dodatkowo zmniejszyć ryzyko nawrotu nowotworu. „Pacjentka otrzymuje chemioterapię, często z immunoterapią, następnie jest operowana i patolog odpowiada nam na pytanie, czy w pobranym materiale była całkowita odpowiedź patologiczna, co oznacza, że nie ma w nim śladu komórek nowotworowych, czy też mamy do czynienia z chorobą rezydualną. Zakres choroby resztkowej może zostać oceniony za pomocą wskaźnika RCB. RCB-0 oznacza całkowitą odpowiedź patologiczną, natomiast klasy RCB-I, RCB-II i RCB-III odpowiadają narastającemu obciążeniu chorobą resztkową. Oczywiście, im więcej nowotworu po leczeniu operacyjnym znajdujemy, tym rokowanie chorej jest gorsze. Im większy zakres choroby resztkowej, tym wyższe jest ryzyko nawrotu i tym gorsze rokowanie pacjentki. W raku trójujemnym, częściej niż w innych typach raka piersi, dochodzi do przerzutów odległych obserwujemy przerzuty odległe do narządów miąższowych, a także do ośrodkowego układu nerwowego w pierwszych latach po zakończeniu leczenia okołooperacyjnego” – informuje dr med. Kufel-Grabowska.
Czytaj także:
Sacituzumab govitecan w pierwszej linii leczenia TNBC
Jakie leczenie raka piersi obejmuje program lekowy?
Immunoterapia rozpoczynana przed operacją zwiększa skuteczność leczenia TNBC
We wczesnym potrójnie ujemnym raku piersi wybór kolejności leczenia zależy przede wszystkim od wielkości guza, stanu węzłów chłonnych i stopnia zaawansowania choroby. U pacjentek z małymi guzami, zwykle nieprzekraczającymi 10 mm, i bez zajęcia węzłów chłonnych leczenie może rozpocząć się od operacji. W przypadku większych guzów lub zajęcia węzłów chłonnych preferowane jest leczenie przedoperacyjne. U chorych na TNBC wysokiego ryzyka, przede wszystkim w II lub III stopniu zaawansowania, stosuje się chemioterapię w połączeniu z pembrolizumabem.
Jak mówi ekspertka, chore często dziwią się, że rak nie jest duży, bo ma tylko 2 cm, a onkolodzy proponują im tak agresywne leczenie. „Robimy to, żeby zwiększyć szanse pacjentki na wyleczenie i zmniejszyć ryzyko nawrotu nowotworu. Wiemy, że immunoterapia, żeby była skuteczna, musi być stosowana w leczeniu neoadjuwantowym (przedoperacyjnym). W sytuacji, kiedy chora poddana byłaby najpierw operacji, a następnie chcielibyśmy jej zaproponować leczenie uzupełniające oparte na chemioterapii i immunoterapii, skuteczność immunoterapii byłaby dużo mniejsza”.
Uzasadnieniem takiego postępowania są przede wszystkim wyniki badań klinicznych. W badaniu KEYNOTE-522 pembrolizumab stosowano razem z chemioterapią przed operacją, a następnie kontynuowano po zabiegu. Taki schemat zwiększał odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych oraz poprawiał przeżycie wolne od zdarzeń i przeżycie całkowite. Kiedy guza już nie ma, ilość krążących komórek nowotworowych, czy liczba antygenów, jest zdecydowanie mniejsza i też odpowiedź immunologiczna organizmu będzie mniejsza. Stąd potrzeba stosowania immunoterapii z cytostatykiem w leczeniu neoadjuwantowym.
Podstawą takiego postępowania stało się badanie KEYNOTE-522, w którym do chemioterapii dołączany był pembrolizumab. Dostępne są już ostateczne wyniki dotyczące ważnych punktów końcowych tego badania. W badaniu KEYNOTE-522 zastosowanie pembrolizumabu w połączeniu z chemioterapią przed operacją, a następnie kontynuowanie immunoterapii po zabiegu, zwiększyło odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych i zmniejszyło względne ryzyko zdarzenia obejmującego m.in. progresję, nawrót choroby lub zgon. W analizie przeżycia całkowitego ryzyko zgonu było niższe o około 34 proc. Pięcioletnie przeżycie całkowite wyniosło 86,6 proc. w grupie otrzymującej pembrolizumab i 81,7 proc. w grupie kontrolnej.
Powikłań nie można przewidzieć
Onkolog podkreśla, że jest to leczenie, jak każde inne w onkologii, które przynosi korzyść, ale też różne powikłania, których na początku nie można przewidzieć. Najczęściej występują działania niepożądane dotyczące skóry, które rzadko mają bardzo nasilony przebieg. Bardzo często obserwowane są różnego rodzaju endokrynopatie, przeważnie związane z zaburzeniami funkcji tarczycy. Zdarzają się biegunki, zapalenia wątroby, powikłania pulmonologiczne, a także powikłania kardiologiczne i neurologiczne, które niekiedy skutkują zgonem.
„Jesteśmy na to wyczuleni i uprzedzamy nasze chore o możliwych powikłaniach, które występują nie tylko w trakcie terapii. „Mimo iż nie możemy przewidzieć do końca, co i kiedy się wydarzy, to obserwujemy pewne tendencje. Na początku najczęściej pojawiają się powikłania skórne, troszkę później mogą pojawiać się biegunki i zaburzenia endokrynologiczne, powikłania późne mogą wystąpić po zakończeniu leczenia” – tłumaczy Joanna Kufel-Grabowska.
CZYTAJ TAKŻE: Mammografia w programie profilaktyki raka piersi
Immunokoniugaty nową erą w TNBC
Rozsiany potrójnie ujemny rak piersi nadal wiąże się z niekorzystnym rokowaniem, choć czas przeżycia pacjentek jest zróżnicowany i zmienia się wraz z wprowadzaniem kolejnych terapii. U pacjentek z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC ocenia się ekspresję PD-L1. Jeżeli wskaźnik CPS wynosi co najmniej 10 i spełnione są pozostałe kryteria kwalifikacji, w pierwszej linii leczenia można zastosować pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią. Jeżeli wskaźnik CPS (złożony wskaźnik ekspresji, który służy lekarzom do kwalifikacji pacjenta do immunoterapii – red.) wynosi 10 lub więcej, stosowany jest pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią. U ok. 30 proc. chorych stwierdza się PD-L1 na poziomie CPS 10 lub więcej.
„Podstawą do takiego postępowania jest badanie KEYNOTE-355. Okazało się w nim, że chore, u których dołączono pembrolizumab, odnosiły korzyść w postaci zmniejszonego ryzyka progresji i zgonu. Obecnie w pierwszej linii u chorych PD-L1-dodatnich standardowo stosujemy chemioterapię połączoną z pembrolizumabem. Jednak pojawiają się nowe leki i tak immunokoniugaty (koniugaty przeciwciało-lek, nazywane koniem trojańskim lub biologicznym pociskiem – red.) wyprzedzają chemioterapię właściwie we wszystkich podtypach biologicznych raka piersi, także w raku trójujemnym” – mówi specjalistka.
Sacytuzumab gowitekan jest obecnie stosowany w dalszych liniach leczenia zaawansowanego TNBC. W badaniu III fazy ASCENT-04/KEYNOTE-D19 oceniono jednak jego zastosowanie już w pierwszej linii u pacjentek z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC z ekspresją PD-L1. Sacytuzumab gowitekan w połączeniu z pembrolizumabem porównywano z chemioterapią stosowaną razem z pembrolizumabem. Mediana czasu wolnego od progresji wyniosła odpowiednio 11,2 i 7,8 miesiąca, co oznaczało względne zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu o 35 proc.
„Dlaczego pierwsza linia jest tak ważna? Ponieważ wiemy, że szczególnie w nowotworach agresywnych, a rak potrójnie ujemny do takich należy, tylko określona część naszych chorych doczeka do drugiej linii leczenia. Jest taka grupa, która niestety z powodu progresji choroby nowotworowej w ogóle nie będzie miała możliwości przejścia do kolejnych linii leczenia z uwagi na zły stan ogólny czy nawet zgon. Dlatego tak ważne jest, żeby uzbroić pierwszą linię jak to tylko możliwe i proponować chorym jak najbardziej efektywne leczenie” – wyjaśnia dr n. med. Joanna Kufel-Grabowska.
Kolejną grupę stanowią pacjentki, u których do nawrotu doszło po upływie ponad sześciu miesięcy od zakończenia leczenia okołooperacyjnego, ale nowotwór nie spełnia kryterium ekspresji PD-L1. U tych chorych istotne jest wykonanie badań w kierunku patogennych wariantów w genach BRCA1 i BRCA2. Jeżeli zostaną wykryte mutacje BRCA1, BRCA2, mogą otrzymać inhibitory PARP. Natomiast chorym, które tych mutacji nie mają, podawana jest chemioterapia, choć już wiadomo, że w raku trójujemnym ma ona umiarkowaną skuteczność.
„Dużo trudniejsze są pacjentki, które mają wczesną progresję, bo to oznacza, że są oporne na leczenie okołooperacyjne, a w leczeniu okołooperacyjnym bardzo dużo leków, które są aktywne w raku piersi, już stosujemy. Po krótkim czasie od ich wykorzystania, nie możemy po nie sięgnąć ponownie. W takiej sytuacji chcielibyśmy mieć możliwość zastosowania sacytuzumabu gowitekanu, który na razie jest dostępny od drugiej linii leczenia. Pojawiają się inne immunokoniugaty w tym wskazaniu właśnie w pierwszej linii leczenia, kiedy niemożliwe jest zastosowanie immunoterapii. Należy do nich datopotamab derukstekan sprawdzany w badaniu TROPION-Breast02. Okazuje się, że zarówno sacytuzumab, jak i datopotamab są skuteczniejsze niż zwykła chemioterapia w pierwszej linii leczenia i zmniejszają ryzyko progresji nowotworowej” – podsumowuje Joanna Kufel-Grabowska.
ONKOKURIER · CENTRUM WIEDZY Rak piersi – od diagnostyki do leczenia Poznaj poradniki dotyczące profilaktyki, wyników badań, nowoczesnych terapii i ośrodków leczenia raka piersi w Polsce. Wszystkie najważniejsze informacje zebraliśmy w jednym miejscu. Przejdź do Centrum Wiedzy →Źródła: Datopotamab deruxtecan in patients with untreated, advanced triple-negative breast cancer (TROPION-Breast02): a randomised, open-label, international, phase III trial, Annals of Oncology_2026 09 03, https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534%2826%2900130-4/fulltext
Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab for Advanced Triple-Negative Breast Cancer, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41564397/
Event-free survival by residual cancer burden with pembrolizumab in early-stage TNBC: exploratory analysis from KEYNOTE-522, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38369015/
*** Tekst powstał na podstawie wykładu dr med. Joanny Kufel-Grabowskiej wygłoszonego podczas XVI Letniej Akademii Onkologicznej dla Dziennikarzy.
• Artykuł zaktualizowano: