Jeszcze kilkanaście lat temu wieloletnia kontrola przerzutowego raka jelita grubego należała do rzadkości. Dziś, dzięki rozwojowi immunoterapii, u części pacjentów możliwe stają się wieloletnie przeżycia, a nawet trwałe remisje choroby. Szczególnie obiecujące wyniki przynosi podwójna immunoterapia z zastosowaniem niwolumabu i ipilimumabu u chorych z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H/dMMR). Nie jest to jednak opcja dla wszystkich pacjentów. Kluczowym warunkiem kwalifikacji jest obecność określonych cech molekularnych nowotworu, przede wszystkim MSI-H/dMMR. Coraz więcej danych wskazuje, że takie leczenie powinno być stosowane już od I linii terapii.
Rak jelita grubego należy do nowotworów, które bardzo często są wykrywane w zaawansowanym stadium. Jeszcze przed erą immunoterapii wieloletnia kontrola choroby przerzutowej była osiągana bardzo rzadko. Obecnie dzięki nowym metodom leczenia szanse pacjentów znacząco się zwiększyły. W raku jelita grubego z obecnością niestabilności mikrosatelitarnej zastosowanie podwójnej immunoterapii – niwolumabu z ipilimumabem – daje wyniki, które wcześniej nie były spotykane. Wykorzystanie terapii skojarzonej już od I linii leczenia istotnie zmniejsza ryzyko progresji choroby lub zgonu w porównaniu z monoterapią niwolumabem, która jeszcze niedawno była uznawana za przełom.
Immunoterapia należy do największych przełomów współczesnej onkologii – jej odkrycie zostało uhonorowane Nagrodą Nobla. Dziś nie jest już postrzegana jako leczenie ostatniej szansy, ale jako jeden z fundamentów nowoczesnej onkologii, coraz częściej wykorzystywany także na wcześniejszych etapach terapii. Wykorzystanie immunoterapii, w szczególności skojarzonej, już od I linii leczenia oraz korzyści, jakie odnoszą z niej chorzy na zaawansowanego raka jelita grubego, były jednym z tematów debaty redakcyjnej „ONKOKURIERA” zatytułowanej „Priorytety zdrowotne a możliwości systemu ochrony zdrowia. Od potencjału do praktyki”.
Którzy pacjenci skorzystają z immunoterapii?
Omawiając możliwości zastosowania immunoterapii u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego dr n. med. Maciej Kawecki z Kliniki Onkologii i Radioterapii Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie zaznaczył na wstępie, że większość pacjentów, niestety, nie będzie kwalifikowała się do takiego leczenia – i to nie z przyczyn refundacyjnych, ale medycznych. Z wielu badań klinicznych wynika bowiem, że dla przeciętnego pacjenta dodatek immunoterapii do chemioterapii nie wnosi istotnych korzyści.
Kluczowe znaczenie ma odpowiednia kwalifikacja pacjentów na podstawie biomarkerów molekularnych. Szczególne korzyści z immunoterapii odnoszą chorzy z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H/dMMR).
– Wybierając terapię kierujemy się odpowiednimi czynnikami molekularnymi, tak zwanymi biomarkerami. Jednym z takich markerów jest niestabilność mikrosatelitarna (microsatellite instability-high – MSI-H), która mówi o tym, że w nowotworze dochodzi do nagromadzenia się przypadkowych mutacji. Generalnie nowotwór ma dość niestabilny genom, a u chorych z niestabilnością jest on w skali logarytmicznej wielokrotnie bardziej niestabilny. A każda nowa mutacja to prawdopodobieństwo powstania czegoś, co nazywamy neoantygenem, czyli białka obcego naszemu organizmowi. Każde takie białko stwarza szansę na to, że układ odpornościowy je rozpozna, znajdzie jego źródło, czyli nowotwór, i podejmie z nim walkę – wyjaśniał onkolog.
MSI-H stwierdza się u maksymalnie 15 proc. chorych na nowotwór jelita grubego. U 3–5 proc. z nich jest spowodowana zespołem Lyncha – dziedziczną mutacją w jednym z czterech głównych genów MMR. Osoby z zespołem Lyncha są bardziej narażone na zachorowanie na nowotwory, w tym raka jelita grubego.
– U chorych z niestabilnością mikrosatelitarną, nawet z zaawansowanym rakiem i obecnością przerzutów, zastosowanie immunoterapii – pojedynczej albo podwójnej – stwarza szanse na wyleczenie albo wieloletnie przeżycie i odsetek odpowiedzi w granicach 60–70 proc. Będzie to jednak dotyczyło maksymalnie kilku procent całej populacji chorych na raka jelita grubego, jednak dla nich immunoterapia jest podstawą leczenia – podkreślił dr Kawecki.
Dlaczego dwa punkty kontrolne mogą działać lepiej niż jeden?
Celem immunoterapii jest wywołanie odpowiedzi immunologicznej poprzez odblokowanie zahamowanego przez nowotwór układu odpornościowego.
– Jeśli uda się wywołać reakcję immunologiczną – w przypadku pacjentów z niestabilnością mikrosatelitarną dość gwałtowną – możemy liczyć na głębokie remisje i wieloletnie przeżycia. Podam przykład – pierwszą podwójną immunoterapię zastosowałem w ramach RDTL w 2021 r. Dzwoniłem wczoraj do tego pacjenta przed naszym spotkaniem, on nadal żyje. Teraz jest już leczony w ramach programu lekowego, ale to zaraz będzie pięć lat – przypomniał onkolog.
Podwójna immunoterapia polega na zablokowaniu dwóch immunologicznych punktów kontrolnych: niwolumab blokuje receptor PD-1, a ipilimumab — CTLA-4. Dzięki temu układ odpornościowy może skuteczniej rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe.
Takie leczenie skojarzone jest już dostępne i refundowane w Polsce w ramach programu lekowego dla pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego z potwierdzonym statusem dMMR/MSI-H, ale dopiero od II do V linii leczenia. W styczniu 2025 r. Komisja Europejska zarejestrowała i dopuściła do stosowania na terenie UE terapię skojarzoną niwolumab + ipilimumab jako leczenie I linii zaawansowanego raka jelita grubego. W I linii leczenia w Polsce dostępna pozostaje obecnie pojedyncza immunoterapia pembrolizumabem.
Eksperci podkreślają jednak, że mimo rejestracji terapii w UE i dostępności tego schematu w części krajów europejskich, polscy pacjenci nadal nie mają dostępu do podwójnej immunoterapii w I linii leczenia w ramach refundacji.
– Nasza sytuacja jest co najmniej niezła, bo dysponujemy programem lekowym z dwoma opcjami. Pierwszą jest podwójna immunoterapia w II bądź kolejnych liniach, czyli po niepowodzeniu chemioterapii, zaś drugą opcją jest immunoterapia pojedyncza w I linii leczenia. Pojawia się jednak pewna potrzeba – tak jak medycyna się zmienia, tak samo zmieniają się nasze potrzeby. Wiemy obecnie z dobrej jakości randomizowanego badania III fazy, że podwójna immunoterapia zastosowana jako pierwszy rzut leczenia zwiększa 5-letni odsetek przeżyć o ok. 10 proc. – z 60 proc. do 70 proc. – i o taki sam odsetek liczbę pacjentów, którzy po pięciu latach nadal mają odpowiedź na leczenie – z ok. 50 proc. do 60 proc. Proszę pamiętać, że mówimy o przerzutowym nowotworze złośliwym, gdzie większość chorych po pięciu latach cały czas nie ma progresji nowotworu – podkreślił dr Kawecki.
Zobacz: Dr Maciej Kawecki: w raku jelita grubego podwójna immunoterapia skuteczniejsza od pojedynczej WIDEO
Podwójna immunoterapia mogłaby uprościć decyzje kliniczne
Dr Kawecki zauważył, że umożliwienie wykorzystania podwójnej immunoterapii już w I linii leczenia pozwoliłoby klinicystom uniknąć bardzo trudnych decyzji terapeutycznych.
– Mając przed sobą pacjenta rozpoczynającego leczenie systemowe, u którego zdiagnozowałem niestabilność mikrosatelitarną, mogę w pierwszym rzucie podać mu pojedynczą immunoterapię, wiedząc, że jej wyniki są trochę gorsze. Druga opcja – po chemioterapii stosuję podwójną immunoterapię, ale w tym przypadku narażam go na ekspozycję na chemioterapię, o której wiemy, że jest zdecydowanie gorsza od pojedynczej immunoterapii. Jednocześnie w zasięgu ręki mam optymalną z perspektywy medycznej terapię, ale żeby do niej dojść, muszę chorego eksponować na suboptymalne leczenie – tłumaczył ekspert.
Jak podkreślali uczestnicy debaty, wcześniejsze zastosowanie skutecznej immunoterapii może pozwolić części chorych uniknąć toksycznej chemioterapii i dłużej utrzymać dobrą jakość życia.
– Moje zdanie jest jednoznaczne: nie powinniśmy tak robić, a dla większości pacjentów pojedyncza immunoterapia będzie właściwym wyborem. Ale jeśli ja od roku wiem, że podwójna immunoterapia jest lepsza od pojedynczej, stawia mnie to przed bardzo trudnymi decyzjami klinicznymi. Jednocześnie oznacza to, że większość pacjentów i tak otrzyma immunoterapię – czy będzie ona pojedyncza, czy podwójna. Różnica polega w zasadzie wyłącznie na czterech dawkach ipilimumabu więcej. Są to istotne koszty, ale w porównaniu z kosztami całej terapii, która będzie wieloletnia, stosunkowo niewielkie – dodał dr Kawecki.
Odnosząc się do bezpieczeństwa terapii, specjalista zaznaczył, że działania niepożądane związane z immunoterapią mają inny charakter niż w przypadku chemioterapii.
– Większość chorych nie będzie miała żadnych powikłań, ok. 25–30 proc. będzie odczuwało łagodne bądź umiarkowane działania niepożądane. U mniej więcej 10 proc. pojawią się ciężkie działania niepożądane z pojedynczymi przypadkami zgonów. Jeśli jednak porównamy to numerycznie z chemioterapią, mamy do czynienia z leczeniem, które jest lepiej tolerowane – wyjaśnił ekspert.
Czy obecne leczenie jest optymalne?
Mateusz Oczkowski, dyrektor Departamentu Polityki Lekowej i Farmacji Ministerstwa Zdrowia, został zapytany, czy istnieje szansa na przesunięcie podwójnej immunoterapii w zaawansowanym raku jelita grubego do I linii leczenia. Odpowiedział, że immunoterapia – choć pojedyncza – jest już dostępna w I linii leczenia w postaci pembrolizumabu.
– Wątpię, że są badania kliniczne porównujące niwolumab z ipilimumabem versus pembrolizumab. Więc na czym mielibyśmy bazować, podejmując decyzję refundacyjną dla podwójnej immunoterapii w I linii leczenia? Alternatywa jest dostępna, więc mogłaby odgrywać rolę tylko kwestia ekonomiczna, czyli dobra cena leków – powiedział.
Dr Kawecki zwrócił jednak uwagę, że dostępne dane kliniczne wskazują na przewagę podwójnej immunoterapii nad monoterapią również w I linii leczenia.
– Owszem, nie mamy bezpośredniego porównania preparatów, czyli badania head-to-head, ale mamy badanie kliniczne, w którym porównano pojedynczą immunoterapię niwolumabem z immunoterapią niwolumabem i ipilimumabem. Wiemy też, że jeśli chodzi o sposób działania i osiągane efekty, są one bardzo porównywalne – podkreślił ekspert.
Dyrektor Oczkowski zaznaczył z kolei, że skoro terapie mają zbliżony efekt kliniczny, polski pacjent nie traci szansy na leczenie immunoterapią w w I linii leczenia w ramach programu lekowego raka jelita grubego.
Dr Kawecki przyznał, że pacjenci z zaawansowanym rakiem jelita grubego i niestabilnością mikrosatelitarną mają dziś w Polsce dostęp do immunoterapii. Jak jednak podkreślali uczestnicy debaty, współczesna onkologia coraz wyraźniej zmierza w kierunku wcześniejszego stosowania immunoterapii i terapii skojarzonych. W ich ocenie wyniki badań klinicznych uzasadniają udostępnienie podwójnej immunoterapii również w I linii leczenia chorych z MSI-H/dMMR, tak aby polscy pacjenci mogli korzystać z terapii zgodnych z aktualnymi standardami medycyny.
WIDEO: Priorytety zdrowotne a możliwości systemu – ekspercka debata ONKOKURIERA | Onkologia w praktyce 2026:
Zobacz koniecznie:
Podwójna immunoterapia w raku jelita grubego – czy ma szansę na I linię leczenia?
Leczenie kanapkowe i terapie celowane w niedrobnokomórkowym raku płuca
Dr Maciej Kawecki: w raku jelita grubego podwójna immunoterapia skuteczniejsza od pojedynczej WIDEO
Aleksandra Rudnicka: immunoterapia przed i po operacji zmienia leczenie raka płuca WIDEO
