Nie mamy żadnych wątpliwości, że po spektakularnych sukcesach terapii ukierunkowanych molekularnie obecnie to immunoterapia zmienia życie wielu chorych na raka płuca – mówi prof. dr hab. n. med. Rodryg Ramlau, kierownik Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, prezes Polskiej Grupy Raka Płuca.
Należy jednak pamiętać, że pomimo przełomów z ostatnich lat niezmiennie u niemal 50 proc. chorych z rozpoznanym zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca nie jesteśmy w stanie uzyskać adekwatnej i oczekiwanej odpowiedzi terapeutycznej. To są chorzy, dla których cały czas poszukujemy bardziej aktywnego leczenia, bardziej skutecznej terapii. Przykładem na to, że te poszukiwania mają sens, jest podwójna blokada immunologiczna – dodaje prof. Ramlau.
Dwa schematy podwójnej immunoterapii
Jak mówi ekspert, badanie CheckMate 9LA z początku lat 20. tego wieku zdefiniowało jednoznacznie, że możliwość stosowania podwójnej blokady immunologicznej (niwolumab i ipilimumab) działającej również na mikrośrodowisko guza jest terapią przełomową. W badaniu tym sprawdzano, czy zastosowanie niwolumabu z ipilimumabem ze zmniejszeniem liczby cykli chemioterapii pozwala na skuteczniejsze leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca w porównaniu z czterema cyklami chemioterapii. Wykazano znamienną różnicę, jeśli chodzi o całkowity czas przeżycia na korzyść krótkiej chemiotrapii z podwójną blokadą immunologiczną. Wyniki były niezależne od statusu białka PD-L1. Jeżeli chodzi o czas wolny od progresji, który przez wielu uznawany jest za najbardziej efektywny parametr skuteczności leczenia, różnica jest znamienna statystycznie na korzyść NIWO + IPI, jak również w przypadku czasu trwania odpowiedzi.
Należy podkreślić, że immunoterapia jest skuteczna w każdym rozpoznaniu histologicznym, w odróżnieniu od leków ukierunkowanych molekularnie, gdzie efekt leczenia uzyskiwany jest tylko u pacjentów z niepłaskonabłonkowym rakiem płuca.
Schemat leczenia, o którym mówię, zawiera dwa przeciwciała monoklonalne i tylko dwa kursy chemioterapii. Analizy wieloletnie, a mamy już sześcioletnie, pokazują, jak istotny wpływ na tolerancję leczenia ma ograniczenie chemioterapii. Co więcej, ten schemat wykazał się wysoką skutecznością również w grupie chorych, u których nie wiedzieliśmy wcześniej, w jaki sposób przełamać impas w podejściu do leczenia immunologicznego związany z poziomem ekspresji receptora PD-L1, czyli receptora tzw. programowanej śmierci komórki. Takie leczenie jest również wysoce skuteczne u chorych, u których ten poziom jest bardzo niski lub wręcz nieoznaczalny – podkreśla prof. Ramlau.
W programie lekowym dla chorych na raka płuca (B.6) od kwietnia 2025 r. znajduje się drugi schemat podwójnej immunoterapii składający się z durwalumabu (przeciwciało anty PD-L1) z tremelimumabem (przeciwciało anty-CTLA-4) i czterech cykli chemioterapii. Terapia ta została zarejestrowana na podstawie wyników badania POSEIDON, do którego kwalifikowano chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w IV stopniu zaawansowania, u których nie stosowano wcześniej leczenia systemowego z powodu uogólnienia choroby nowotworowej. W trakcie badania porównywano skuteczność i bezpieczeństwo podwójnej immunoterapii skojarzonej z chemioterapią z samodzielną chemioterapią. Dla całej grupy badanej wykazano istotne statystycznie wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego w ramieniu podwójnej immunoterapii z chemioterapią wobec samodzielnej chemioterapii (14 miesięcy wobec 11,7 miesiąca, redukcja ryzyka zgonu o 23 proc.). Odsetek chorych pozostających przy życiu po 5 latach jest dwukrotnie wyższy w ramieniu podwójnej immunoterapii z chemioterapią niż w ramieniu z samą chemioterapią (odpowiednio 15,7 proc. oraz 6,8 proc.).
W tym przypadku szczególną rolę w określeniu kwalifikacji pacjentów do tego leczenia odgrywa analiza sekwencjonowania nowej generacji. Okazało się, że chorzy z określonymi mutacjami, określonymi wariantami genetycznymi, szczególnie w obrębie genu KRAS, zdecydowanie lepiej odpowiadają na tego typu leczenie, a wyniki są czasami wręcz spektakularne. To jest kolejny bardzo istotny krok w odniesieniu do nowoczesnych terapii immunologicznych niedrobnokomórkowego raka płuca, które obecnie uznajemy jako obowiązujący standard. Każdy chory trafiający do nas w określonym stadium zaawansowania choroby, w określonym stanie sprawności jest potencjalnym kandydatem do takiego leczenia. Oczywiście trzeba pamiętać o umiejętności prowadzenia tego typu leczenia, a w tym walce z potencjalnymi powikłaniami – zauważa onkolog.
Powikłaniami zajmują się zespoły wielodyscyplinarne
Jak wyjaśnia prof. Ramlau, powikłań należy się spodziewać niemalże u każdego chorego. Z tego powodu ośrodki stosujące te terapie powinny powinny być przygotowane na działania niepożądane i umieć nimi zarządzać w zespołach wielodyscyplinarnych. Po latach doświadczeń zdajemy sobie sprawę, że niejednokrotnie onkolog kliniczny nie jest w stanie sprostać wyzwaniom, które stawia przed nami nowoczesna immunoterapia. Musimy tworzyć zespoły interdyscyplinarne z innymi specjalizacjami, abyśmy mogli chorym we właściwy sposób i jak najszybciej pomóc i odwrócić niekorzystny czasami scenariusz wynikający z leczenia tak nowoczesnego jak podwójna blokada immunologiczna. Jeszcze 10-15 lat temu takie leczenie wydawało się sytuacją niemalże futurystyczną, o której tylko mogliśmy marzyć. Teraz wiemy, że ten sposób postępowania ma ogromne znaczenie w raku płuca.
Podwójna immunoterapia to leczenie dla chorych w pierwszej linii, którzy do tej pory nie byli leczeni systemowo. Potrzebne są konkretne badania, by pacjent został zakwalifikować do tego typu leczenia. W przypadku pacjentów z rakiem niepłaskonabłonkowym musi być wykonane badanie NGS, by wykluczyć zaburzenia molekularne. Jeśli chory ma takowe, to będzie kwalifikował się w pierwszej kolejności do leczenia celowanego. Jeśli nie ma zaburzeń molekularnych, to potrzebna jest informacja o statusie białka PDL-1. W zależności od tego, dobierane jest leczenie z wykorzystaniem immunoterapii. W ramach programu lekowego podwójna immunoterapia z chemioterapią jest podawana chorym, którzy mają ekspresję PD-L1 poniżej 50 proc.
Pytania i odpowiedzi
Czym jest podwójna immunoterapia?
Podwójna immunoterapia powoduje blokadę dwóch tzw. immunologicznych punktów kontrolnych. Pozwala to na wzmocnienie reakcji immunologicznej organizmu. Dzięki zablokowaniu punktów kontrolnych, komórki układu odpornościowego, np. limfocyty T, są w stanie skuteczniej rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe. W połączeniu z chemioterapią, leki działają synergistycznie, co pozwala na zmniejszenie liczby cykli chemioterapii i ograniczenie jej toksyczności, jednocześnie zwiększając skuteczność leczenia.
Czy podwójna immunoterapia oznacza, że działania niepożądane będą liczniejsze?
Podwójna immunoterapia nie oznacza podwójnej liczby działań niepożądanych, choć mogą one pojawiać się częściej niż w przypadku pojedynczej blokady immunologicznej. Mogą też wystąpić wcześniej i być nieco bardziej intensywne.
Czy zastosowanie immunoterapii po immunoterapii jest możliwe?
Mimo że dane kliniczne potwierdzają skuteczność immunoterapii, są pacjenci, u których po pewnym czasie następuję wznowa choroby lub musieli przerwać leczenie ze względu na pojawienie się działań niepożądanych. W większości przypadków obecne onkologiczne programy lekowe nie przewidują możliwości ponownego zastosowania ICIs (immunoterapii) u tych chorych. W praktyce oznacza to, że tracą szansę na dalsze leczenie immunoonkologiczne, które mogłoby przedłużyć ich życie i poprawić jego jakość. Jednak eksperci uważają, że ponowne włączenie immunoterapii u chorych, u których doszło do przerwania tego leczenia, może być bardzo skuteczną opcją terapeutyczną. Immunoterapia po immunoterapii ma swoje silne podstawy teoretyczne i jest opcją niezmiernie wyczekiwaną, zarówno przez klinicystów jak i pacjentów. Immunoterapia po immunoterapii daje możliwość przedłużenia kontroli choroby oraz zahamowania rozwoju nowotworu, nawet po wcześniejszej progresji.
Miejsce zamieszkania wciąż decyduje o dostępie do skutecznego leczenia raka płuca w Polsce