Immunoterapia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego (ang. immune checkpoint inhibitors, ICI), zwłaszcza przeciwciałami anty-PD-1 (takimi jak niwolumab czy pembrolizumab), zrewolucjonizowała leczenie zaawansowanego czerniaka skóry. Dzięki tym terapiom odsetki długoterminowych przeżyć u pacjentów z rozsianym czerniakiem znacząco się poprawiły – wielu chorych osiąga obecnie kilkuletnie przeżycia, a nawet głębokie i trwałe remisje choroby. Nierozstrzygniętym dotąd pytaniem pozostaje jednak optymalny czas trwania immunoterapii u pacjentów dobrze odpowiadających na leczenie. Dotychczas brakowało jednoznacznych danych, jak długo kontynuować terapię u chorego, u którego uzyskano kontrolę choroby, a decyzje opierały się głównie na doświadczeniu klinicystów oraz protokołach badań klinicznych.
Dylemat czasu trwania immunoterapii
Standardowo leczenie czerniaka za pomocą przeciwciał anty-PD-1 jest prowadzone do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W praktyce oznacza to często terapię kontynuowaną przez czas nieokreślony, o ile pacjent toleruje leczenie i nie dochodzi do nawrotu nowotworu. Takie podejście wynika z ostrożności – przerwanie skutecznej immunoterapii budzi obawy przed utratą kontroli nad chorobą. Z drugiej strony, przedłużone leczenie immunoterapią wiąże się z ryzykiem kumulujących się działań niepożądanych (np. immunologicznych powikłań endokrynologicznych, gastroenterologicznych i innych) oraz generuje olbrzymie koszty dla systemu opieki zdrowotnej. Pojawia się więc pytanie, czy u wybranych pacjentów można bezpiecznie zakończyć terapię wcześniej, nie pogarszając przy tym wyników leczenia.
W dużych badaniach rejestracyjnych odnotowano pierwsze przesłanki sugerujące, że w pewnych sytuacjach wcześniejsze przerwanie immunoterapii może być możliwe. Pacjenci z czerniakiem, którzy w badaniach KEYNOTE czy CheckMate osiągnęli całkowitą remisję (CR), nieraz pozostawali w długotrwałej kontroli choroby, nawet jeśli leczenie przerwano przedwcześnie z powodu toksyczności lub decyzji lekarza (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Mimo takich obserwacji, do niedawna brakowało analiz określających, kiedy i u kogo można bezpiecznie odstawić leczenie. Aktualne wytyczne jedynie sugerują możliwość rozważenia zakończenia terapii po 2 latach u pacjentów, którzy dobrze zareagowali na immunoterapię (sciencedirect.com). Potrzebne były zatem badania, które dostarczyłyby twardych danych naukowych na temat bezpieczeństwa planowanego przerwania leczenia, określanego potocznie jako “wakacje terapeutyczne“.
Koncepcja “wakacji terapeutycznych”
Termin “wakacje terapeutyczne” oznacza zamierzoną przerwę w leczeniu – w przypadku immunoterapii jest to planowe odstawienie leku po uprzednim okresie skutecznej terapii, z założeniem wznowienia leczenia dopiero w razie wystąpienia progresji choroby. Celem takiego podejścia jest zminimalizowanie nadmiernego leczenia pacjentów pozostających w długotrwałej remisji lub stabilizacji, co może ograniczyć kumulowanie się działań niepożądanych oraz poprawić komfort życia chorych, bez utraty skuteczności terapeutycznej. Koncepcja ta zyskiwała na zainteresowaniu wraz z obserwacjami, że wielu pacjentów utrzymuje remisję po zakończeniu dwuletniej immunoterapii. Według przeglądów badań, planowe odstawienie immunoterapii (tj. nie spowodowane progresją) skutkuje wznową choroby tylko u około 15–20% pacjentów. Szczególnie dobrą grupą rokowniczą są chorzy, którzy zakończyli leczenie w pełnej remisji – w metaanalizie stwierdzono, że odsetek nawrotów po elektywnym odstawieniu immunoterapii u pacjentów z CR wynosił zaledwie ~13%, podczas gdy u chorych z chorobą resztkową (utrzymującą się chorobą stabilną lub częściową odpowiedzią) ryzyko nawrotu sięgało ~28% (frontiersin.org). Te dane sugerowały, że przerwanie terapii po uzyskaniu maksymalnej odpowiedzi może być strategią bezpieczną dla znacznej części chorych.
Badanie zespołu badaczy z Narodowego Instytutu Onkologii
Na tle powyższych rozważań przełomowe znaczenie mają wyniki jednego z największych jak dotąd badań nad planowym przerywaniem immunoterapii w zaawansowanym czerniaku. Zespół badaczy z Narodowego Instytutu Onkologii w Polsce pod kierownictwem prof. Anny M. Czarneckiej i prof. Piotra Rutkowskiego przeprowadził wieloośrodkową analizę 222 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem, którzy byli leczeni immunoterapią anty-PD-1. Badanie zostało opublikowane w 2025 roku na łamach czasopisma Targeted Oncology. Kryteriami włączenia pacjentów było otrzymywanie immunoterapii przez co najmniej 6 miesięcy oraz uzyskanie stabilizacji choroby, odpowiedzi częściowej (PR) lub pełnej (CR) w trakcie leczenia, przy braku toksyczności wymuszającej przerwanie terapii (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, do analizy włączono chorych, u których decyzję o odstawieniu leczenia podjęto planowo, a nie z powodu niepowodzenia czy działań niepożądanych. Pacjenci otrzymywali w większości przypadków niwolumab lub pembrolizumab w ramach programu lekowego. Mediana czasu trwania immunoterapii przed zaplanowaną przerwą wyniosła 26 miesięcy (około 2 lata) (medscape.com), co odpowiada typowemu okresowi leczenia stosowanemu w praktyce klinicznej. W trakcie “wakacji terapeutycznych” chorzy byli ściśle monitorowani – wykonywano badania obrazowe co 16 tygodni (4 miesiące) w celu wczesnego wykrycia ewentualnej progresji choroby (medscape.com). Mediana czasu obserwacji od rozpoczęcia immunoterapii wyniosła aż 63 miesiące (ponad 5 lat) (medscape.com), co pozwala na ocenę długoterminowych wyników takiego postępowania.
Wyniki badania
Kluczowym wnioskiem płynącym z analizy polskich badaczy jest to, że planowane przerwanie immunoterapii po około 2 latach skutecznego leczenia jest strategią bezpieczną i efektywną u wybranych pacjentów. Spośród 222 włączonych chorych, znaczna większość utrzymywała kontrolę nad chorobą pomimo odstawienia leku. Mediana czasu przeżycia całkowitego liczona od momentu rozpoczęcia przerwy terapeutycznej nie została osiągnięta w okresie obserwacji, co świadczy o bardzo dobrej długoterminowej przeżywalności tej grupy. Odsetek przeżyć 5-letnich od chwili odstawienia immunoterapii wyniósł 79,3% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – innymi słowy, blisko 80% pacjentów pozostawało przy życiu 5 lat po zakończeniu leczenia, co jest wynikiem znakomitym w kontekście zaawansowanego czerniaka. Równie korzystnie przedstawiają się dane dotyczące przeżycia wolnego od progresji po zaprzestaniu terapii. Mediana PFS (czas do wystąpienia progresji od odstawienia leku) również nie została osiągnięta w całej badanej kohorcie, a odsetek pacjentów wolnych od wznowy choroby po 3 latach wyniósł 65% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Oznacza to, że blisko 2/3 chorych przez co najmniej trzy lata od zakończenia immunoterapii nie doświadczyło nawrotu nowotworu. Co więcej, jak można było przewidywać, najlepiej rokującą grupą byli pacjenci, którzy przed przerwą osiągnęli całkowitą remisję – wśród chorych z CR aż 72,3% nie miało wznowy po 3 latach od odstawienia leku (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dla porównania, u pacjentów z odpowiedzią częściową lub stabilizacją ten 3-letni odsetek był nieco niższy (choć nadal wysoki, rzędu kilkudziesięciu procent).
Analiza szczegółowych danych potwierdza, że najgłębsza uzyskana odpowiedź na immunoterapię koreluje z wydłużonym okresem kontroli choroby po odstawieniu leczenia. Spośród 95 pacjentów, którzy osiągnęli pełną remisję (CR), jedynie 19 (20%) doświadczyło progresji podczas “wakacji terapeutycznych”. Dla porównania, w grupie 65 chorych z odpowiedzią częściową (PR) progresję odnotowano u 20 osób (~31%), a wśród 65 pacjentów ze stabilizacją choroby (SD) nawroty wystąpiły u 29 chorych (~45%) (medscape.com). Wyniki te jasno pokazują, że im lepsza odpowiedź na leczenie w momencie jego zakończenia, tym większa szansa na długotrwałe utrzymanie kontroli choroby bez dalszej terapii.
Istotnym zagadnieniem jest, co dzieje się z pacjentami, u których jednak dojdzie do nawrotu choroby po przerwie w leczeniu. Czy ponowne włączenie immunoterapii pozwoli odzyskać kontrolę nad czerniakiem? Badanie dostarcza optymistycznej odpowiedzi także i na to pytanie. Spośród 39 chorych, u których w trakcie “wakacji terapeutycznych” doszło do progresji i którym ponownie zaordynowano immunoterapię anty-PD-1, obiektywną odpowiedź na ponowne leczenie (ORR) uzyskano u 58,9% pacjentów (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, około 6 na 10 pacjentów ponownie odpowiedziało na immunoterapię zastosowaną po przerwie, co jest wynikiem porównywalnym z odsetkami odpowiedzi przy pierwszorazowym leczeniu. W grupie tych rechallenge’owanych chorych odnotowano odpowiedzi pełne (ponowne CR) u 16 osób, częściowe u 7 osób, a stabilizację u 16 pacjentów (medscape.com). Co więcej, część z tych odpowiedzi okazała się długotrwała – mediana czasu ponownej kontroli choroby po wznowieniu immunoterapii wyniosła 11,2 miesiąca (medscape.com), a 46% pacjentów było wolnych od progresji po upływie 1 roku od ponownego leczenia (medscape.com). Dane te wskazują, że przerwanie terapii nie prowadzi do utraty możliwości skutecznego ponownego pobudzenia odpowiedzi immunologicznej przeciw nowotworowi w przypadku nawrotu.
Ciekawym spostrzeżeniem z analizy czynników wpływających na długość “wakacji terapeutycznych” jest zależność od wieku pacjenta. Młodsi chorzy mieli tendencję do dłuższego utrzymywania remisji bez leczenia – młody wiek wiązał się statystycznie z wydłużeniem czasu przerwy (medscape.com). Nie odnotowano natomiast istotnych różnic w zależności od płci pacjenta, wyjściowej kategorii zaawansowania ani podtypu czerniaka. Być może młodszy układ odpornościowy sprawniej utrzymuje immunologiczną kontrolę nad nowotworem po stymulacji ICI, co wymaga dalszych badań.
Implikacje kliniczne
Wyniki polskiego badania dostarczają cennych wskazówek dla praktyki klinicznej. Przede wszystkim dowodzą, że u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy dobrze odpowiedzieli na immunoterapię (zwłaszcza osiągnęli całkowitą lub trwałą głęboką odpowiedź), można rozważyć planowe zakończenie leczenia po około 24 miesiącach terapii bez obawy o natychmiastową utratę korzyści klinicznej (medscape.com). Ponad 80% chorych w badanej grupie utrzymywało kontrolę choroby 2 lata po odstawieniu leku (medscape.com), co potwierdza, że wielu pacjentów jest trwale wyleczonych lub przynajmniej może przez długi czas obyć się bez dalszego leczenia. Takie podejście ma szereg potencjalnych korzyści. Ograniczenie ekspozycji na leczenie przekłada się wprost na mniejsze ryzyko immunologicznych działań niepożądanych, które przy długotrwałej terapii mogą kumulować się i znacznie obniżać jakość życia (np. przewlekła endokrynopatia, neuropatie, uszkodzenia narządowe). Pacjentom daje to również komfort psychiczny i fizyczny – zamiast comiesięcznych wlewów i częstych wizyt szpitalnych mogą cieszyć się życiem codziennym, pozostając jedynie pod nadzorem w postaci okresowych badań kontrolnych. Nie do przecenienia są także aspekty ekonomiczne: skrócenie czasu leczenia immunoterapią to znaczne oszczędności dla systemu opieki zdrowotnej, biorąc pod uwagę bardzo wysokie koszty tych leków. Jednocześnie, co kluczowe, skrócenie terapii nie pogarsza rokowania – jak wykazano, przeżycia pacjentów pozostają wysokie, porównywalne z wynikami ciągłego leczenia, a w razie nawrotu choroby dostępna jest skuteczna opcja ponownej immunoterapii.
Należy podkreślić, że wprowadzenie strategii “wakacji terapeutycznych” wymaga odpowiedniej kwalifikacji pacjentów oraz ścisłego monitorowania. Na podstawie dostępnych danych za kandydatów do planowego odstawienia leczenia należy uznać przede wszystkim chorych, którzy otrzymywali immunoterapię przez co najmniej 1,5–2 lata i uzyskali maksymalną odpowiedź (PR lub CR), utrzymującą się w kolejnych badaniach obrazowych. Najwięcej dowodów przemawia za bezpieczeństwem przerwania terapii u pacjentów w całkowitej remisji, u których prawdopodobieństwo długotrwałego wyleczenia funkcjonalnego jest najwyższe. Decyzja musi być jednak indywidualizowana – uwzględniać stan ogólny chorego, dynamikę wcześniejszej choroby oraz ewentualne czynniki ryzyka wczesnego nawrotu. Kontrola po odstawieniu leczenia powinna być częsta i regularna (np. badania obrazowe co 3–4 miesiące w pierwszych latach, tak jak to stosowano w omawianym badaniu), aby w porę wychwycić ewentualną progresję i wznowić terapię. Tylko wtedy “wakacje” od leczenia będą bezpieczne i odwracalne.
Planowe przerwanie immunoterapii u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy uzyskali dobrą odpowiedź na leczenie, stanowi nowy, obiecujący kierunek personalizacji terapii. Badanie przeprowadzone przez polskich onkologów dostarczyło mocnych dowodów na to, że odstawienie leczenia po 24 miesiącach może nastąpić bez utraty kontroli nad chorobą u większości chorych (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Takie podejście pozwala ograniczyć toksyczność i koszty, nie pogarszając przeżyć – 3 lata od zakończenia terapii większość pacjentów wciąż pozostaje wolna od progresji, zwłaszcza jeśli leczenie zakończono w stadium pełnej remisji (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Co ważne, u pacjentów, u których dojdzie do nawrotu czerniaka, ponowne podjęcie immunoterapii jest skuteczne w znacznej części przypadków (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), dając kolejną szansę na uzyskanie kontroli choroby. Wyniki te prawdopodobnie przyczynią się do zmiany podejścia klinicznego i aktualizacji wytycznych – zamiast rutynowego leczenia “do oporu”, lekarze mogą rozważać zaplanowane zakończenie terapii po ustalonym okresie u pacjentów dobrze odpowiadających. Dla chorych oznacza to potencjalnie mniejsze obciążenie leczeniem przy zachowaniu korzyści onkologicznych, a dla medycyny – kolejny krok w stronę efektywnej i spersonalizowanej opieki onkologicznej.
Targeted Oncology, Original Research Article Open access, Published: 24 June 2025, Volume 20, pages 693–705, (2025). Linkdo artykułu: https://link.springer.com/article/10.1007/s11523-025-01156-2
AUTORZY: Anna M. Czarnecka, Paweł Teterycz, Krzysztof Ostaszewski, Piotr Błoński, Magdalena Zielińska, Łukasz Galus, Robert Dziura, Natasza Kempa-Kamińska, Katarzyna Galwas, Bożena Cybulska-Stopa, Jacek Mackiewicz, Marcin Ziętek, Grażyna Kamińska-Winciorek, Katarzyna Kozak, Piotr Rutkowski
Bibliografia: Badanie: Czarnecka A.M. i wsp. Targeted Oncology 2025 pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov; doniesienia konferencyjne WCM/EADO 2025 medscape.commedscape.com; metaanaliza zaprzestania ICI w czerniaku Front. Immunol. 2025 frontiersin.org.
Nowoczesna diagnostyka nowotworów skóry przy użyciu wideodermatoskopii
Przełomowe badania: modyfikacja komórek odpornościowych hamuje rozwój czerniaka