Ostra białaczka szpikowa (AML) rozwija się szybko i nieleczona może doprowadzić do śmierci w ciągu kilku tygodni lub miesięcy. W niektórych przypadkach stan chorego pogarsza się w ciągu zaledwie kilku dni. Szczególnym wyzwaniem pozostaje leczenie pacjentów starszych, obciążonych chorobami współistniejącymi lub zespołem kruchości, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii. Rozwój diagnostyki molekularnej i terapii celowanych wyraźnie zmienił jednak możliwości leczenia tej grupy chorych.
Szacuje się, że w Polsce ostrą białaczkę szpikową rozpoznaje się u około 700–800 osób rocznie. W europejskich badaniach populacyjnych pięcioletnie przeżycie chorych na AML wynosi około 20–30 proc., ale rokowanie zależy m.in. od wieku pacjenta, jego stanu ogólnego, profilu genetycznego białaczki oraz odpowiedzi na leczenie.
Ryzyko zachorowania zwiększa się wraz z wiekiem. Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi około 70 lat, dlatego znaczna część pacjentów ma również inne choroby, które mogą ograniczać możliwość zastosowania intensywnej terapii.
– Jest to populacja, która przez lata była uznawana za tzw. unmet medical need, czyli grupę o niezaspokojonej potrzebie medycznej. To dlatego, że ze względu na wiek, choroby współistniejące, nie mogliśmy podawać tym chorym standardowej intensywnej chemioterapii i wykonać transplantacji allogenicznej przez lata uznawanej za jedyną metodę pozwalającą na wyleczenie” – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Agnieszka Wierzbowska, kierownik Oddziału Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Kliniki Hematologii Wojewódzkiego Wielospecjalistycznego Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi.
O wyzwaniach związanych z diagnostyką i leczeniem nowotworów będzie mowa podczas V Konferencji „Pacjent w Centrum Uwagi”, która odbędzie się 2 września 2026 r. w Warszawie.
W programie znalazły się m.in. panel poświęcony poprawie ścieżki diagnostyczno-terapeutycznej pacjentów z chorobami krwi oraz dyskusja o nowoczesnej onkologii i dostępie do pełnego wachlarza diagnostyki i terapii.
W konferencji weźmie udział także prof. Agnieszka Wierzbowska, która przedstawi perspektywę ekspertki zajmującej się leczeniem ostrych białaczek. Szczegóły programu i rejestracja dostępne są na stronie pacjentwcentrumuwagi.pl.
Jedna nazwa, wiele biologicznie różnych chorób
W ostatniej dekadzie nastąpił ogromny postęp w poznawaniu biologii ostrej białaczki szpikowej. Dziś wiadomo, że AML nie jest jedną, jednakową chorobą, lecz grupą nowotworów różniących się zmianami genetycznymi, przebiegiem, rokowaniem i podatnością na określone metody leczenia. Dlatego podstawą wyboru terapii jest obecnie kompleksowa diagnostyka. Obejmuje ona ocenę morfologiczną i immunofenotypową, badania cytogenetyczne oraz szeroki zakres badań molekularnych. Pozwalają one ustalić podtyp AML, przypisać pacjenta do odpowiedniej grupy ryzyka i sprawdzić, czy w komórkach białaczkowych występują zmiany umożliwiające zastosowanie leczenia celowanego.
Szczególne znaczenie ma oznaczenie m.in. mutacji w genach FLT3, NPM1, IDH1 i IDH2. Zakres panelu molekularnego może różnić się między laboratoriami, ale jego wynik powinien być dostępny na tyle szybko, aby można było wykorzystać go podczas podejmowania decyzji o pierwszej linii leczenia.
„Ta nowa wiedza spowodowała, że strategia terapeutyczna polegająca na leczeniu wszystkich chorych tak samo, czyli standardową chemioterapią, legła w gruzach. W tej chwili wiemy, że tak różnorodną chorobę musimy leczyć w sposób różnorodny, dopasowany do profilu genetycznego pacjenta. Wiedza o tym, że pewne mutacje aktywują szlaki przekaźnictwa komórkowego, które prowadzą do rozwoju ostrej białaczki, leżała u podłoża stworzenia nowoczesnych terapii celowanych. Blokują one szlaki aktywowane przez różne mutacje genetyczne” – wyjaśnia prof. Agnieszka Wierzbowska.
Pacjent „fit” i „unfit” – co oznaczają te określenia?
Jedną z pierwszych decyzji podejmowanych po rozpoznaniu AML jest ocena, czy pacjent może otrzymać intensywną chemioterapię. Chorzy, u których można ją bezpiecznie zastosować, są tradycyjnie określani jako „fit”. Celem leczenia jest uzyskanie głębokiej i trwałej remisji, a u części pacjentów – wyleczenie.
Odrębną decyzję stanowi kwalifikacja do allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Nie każdy pacjent otrzymujący intensywną chemioterapię wymaga transplantacji. Zależy to m.in. od profilu genetycznego AML, ryzyka nawrotu, odpowiedzi na leczenie, wyniku oceny choroby resztkowej oraz stanu ogólnego chorego.
Druga grupa obejmuje pacjentów, u których intensywna chemioterapia wiązałaby się z nieakceptowalnie wysokim ryzykiem ciężkich powikłań i wczesnego zgonu. Określa się ich jako „unfit”, czyli niekwalifikujących się do intensywnego leczenia.
O kwalifikacji nie decyduje jednak wyłącznie wiek metrykalny. Pacjentem „unfit” może być również młodsza osoba z poważnymi chorobami współistniejącymi, niewydolnością narządową lub zespołem kruchości. Lekarze biorą pod uwagę m.in. sprawność chorego, wydolność serca, płuc, nerek i wątroby, funkcje poznawcze, biologiczne ryzyko AML oraz preferencje pacjenta.
Granica między obiema grupami nie jest ostra. Dlatego coraz częściej zamiast określeń „fit” i „unfit” mówi się po prostu o pacjentach kwalifikujących się albo niekwalifikujących się do intensywnej terapii.
Podział ma znaczenie kliniczne. Nie istnieje jedna powszechnie przyjęta granica wieku ani jeden test jednoznacznie określający „fitness”. Bierze się pod uwagę m.in.:
– stan sprawności,
– choroby współistniejące,
– wydolność serca, płuc, nerek i wątroby,
– sprawność poznawczą,
– zespół kruchości,
– ryzyko biologiczne AML,
– preferencje pacjenta.
Określenia „fit” i „unfit” są użytecznym skrótem, ale coraz częściej mówi się po prostu o chorych kwalifikujących się lub niekwalifikujących się do intensywnej terapii.
Leczenie mniej intensywne także może prowadzić do remisji
Przez wiele lat możliwości leczenia pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii były bardzo ograniczone. Stosowano m.in. małe dawki cytarabiny oraz leki hipometylujące, takie jak azacytydyna. Wyniki pozostawały jednak niezadowalające, a medianę przeżycia liczono najczęściej w miesiącach.
Istotną zmianę przyniosło wprowadzenie wenetoklaksu, inhibitora białka BCL-2. Połączenie wenetoklaksu z azacytydyną stało się jednym z podstawowych standardów pierwszej linii u pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii.
W badaniu VIALE-A zastosowanie wenetoklaksu z azacytydyną wydłużyło medianę całkowitego przeżycia z 9,6 do 14,7 miesiąca i wyraźnie zwiększyło prawdopodobieństwo uzyskania remisji. Wyniki leczenia mogą jednak różnić się w zależności od biologii AML, profilu mutacyjnego oraz stanu pacjenta.
Odsetek remisji uzyskiwany dzięki tej terapii może być zbliżony do obserwowanego podczas intensywnego leczenia. Jest to jednak porównanie pośrednie, ponieważ obie strategie stosuje się w odmiennych populacjach. Pacjenci otrzymujący intensywną chemioterapię są zazwyczaj młodsi i w lepszym stanie ogólnym, a samo uzyskanie remisji nie oznacza jeszcze takiej samej trwałości odpowiedzi ani porównywalnej szansy na wyleczenie.
Mutacja IDH1 otwiera drogę do leczenia celowanego
Kolejnym ważnym krokiem w kierunku personalizacji leczenia AML było wprowadzenie iwosydenibu. To doustny, selektywny inhibitor zmutowanego białka IDH1. Mutacje IDH1 występują u około 6–10 proc. pacjentów z AML, przy czym mogą być częstsze w niektórych grupach starszych chorych. Zmutowane białko IDH1 prowadzi do nadmiernego wytwarzania onkometabolitu 2-hydroksyglutaranu, określanego skrótem 2-HG. Substancja ta zaburza prawidłowe dojrzewanie komórek krwiotwórczych i uczestniczy w mechanizmie rozwoju białaczki.
Iwosydenib hamuje nieprawidłową aktywność zmutowanego białka IDH1 i ogranicza produkcję 2-HG. Nie jest więc lekiem działającym nieswoiście na wszystkie szybko dzielące się komórki, lecz terapią ukierunkowaną na konkretny mechanizm napędzający chorobę.
Warunkiem zastosowania iwosydenibu jest potwierdzenie mutacji IDH1 za pomocą odpowiedniego badania molekularnego. Pokazuje to, dlaczego pełna diagnostyka genetyczna powinna być wykonana możliwie szybko – jej wynik może bezpośrednio zdecydować o wyborze leczenia już w pierwszej linii.
Iwosydenib z azacytydyną istotnie wydłuża przeżycie
Skuteczność iwosydenibu w połączeniu z azacytydyną oceniono w badaniu III fazy AGILE. Uczestniczyli w nim pacjenci z nowo rozpoznaną AML z mutacją IDH1, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii. W pierwotnej analizie mediana całkowitego przeżycia wyniosła 24 miesiące w grupie otrzymującej iwosydenib z azacytydyną oraz 7,9 miesiąca w grupie kontrolnej, w której stosowano placebo z azacytydyną. W dłuższej obserwacji mediana przeżycia osiągnęła odpowiednio 29,3 i 7,9 miesiąca. Oznacza to, że zastosowanie leczenia skierowanego przeciwko konkretnej zmianie molekularnej pozwoliło ponad trzykrotnie wydłużyć medianę przeżycia w porównaniu z samą azacytydyną. W grupie otrzymującej iwosydenib stwierdzono również wyższy odsetek całkowitych remisji.
– Niewątpliwie jest to przełom i wykładnik dalszego rozwoju, który idzie w kierunku jeszcze bardziej spersonalizowanego leczenia i budowania terapii trój- czy czterolekowych, złożonych z odpowiednio ułożonych leków celowanych – ocenia prof. Agnieszka Wierzbowska.
W czerwcu 2024 roku iwosydenib w połączeniu z azacytydyną został umieszczony na liście technologii lekowych o wysokim poziomie innowacyjności Ministra Zdrowia. Od stycznia 2025 roku terapia jest finansowana publicznie w Polsce dla pacjentów spełniających kryteria kwalifikacji.
Leczenie jest przeznaczone dla dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną AML z potwierdzoną mutacją IDH1, którzy nie kwalifikują się do standardowej intensywnej chemioterapii indukującej. Sam wiek nie jest wystarczającym kryterium – konieczna jest kompleksowa ocena stanu chorego oraz wykonanie badania molekularnego.
Iwosydenib jest przyjmowany doustnie i stosowany w skojarzeniu z azacytydyną. Terapia wymaga monitorowania pacjenta, ponieważ może powodować działania niepożądane, w tym zaburzenia rytmu serca związane z wydłużeniem odstępu QT oraz zespół różnicowania. Wczesne rozpoznanie objawów i właściwe postępowanie pozwalają ograniczyć ryzyko poważnych powikłań.
Diagnostyka molekularna musi wyprzedzać decyzję o leczeniu
Historia iwosydenibu pokazuje, że w AML nie wystarczy już samo potwierdzenie rozpoznania białaczki. Konieczne jest ustalenie, jakie zmiany genetyczne napędzają chorobę u konkretnego pacjenta. Szybkie oznaczenie mutacji IDH1 pozwala zidentyfikować chorych, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia celowanego. Ma to szczególne znaczenie dla osób starszych i obciążonych, które jeszcze niedawno dysponowały bardzo ograniczonymi możliwościami terapeutycznymi.
Podział na pacjentów kwalifikujących się i niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii nadal pozostaje ważny. Rozwój terapii celowanych sprawia jednak, że leczenie mniej intensywne nie musi oznaczać leczenia o małej skuteczności. U odpowiednio wybranych pacjentów może prowadzić do wysokiego odsetka remisji i istotnego wydłużenia życia.
* Tekst powstał na podstawie wykładu prof. Agnieszki Wierzbowskiej podczas XVI Letniej Akademii Onkologicznej dla Dziennikarzy 2026.
• Artykuł zaktualizowano: