Onkolodzy od dawna obserwują paradoks: wiele mutacji jest teoretycznie możliwych w różnych tkankach, a jednak w praktyce część z nich prowadzi do nowotworu prawie wyłącznie w określonych narządach. Klasyczny przykład to szlak WNT – jego nieprawidłowa aktywacja jest niezwykle częsta w raku jelita grubego, natomiast w innych tkankach podobne zaburzenia dużo rzadziej skutkują rozwojem nowotworu.
Jeżeli wiemy, dlaczego dana tkanka jest podatna, możemy wskazać jej słaby punkt – coś, co nowotwór musi mieć, aby wykorzystać dany program sygnałowy. Właśnie w taki sposób zespół związany z inicjatywą Cancer Grand Challenges (projekt SPECIFICANCER) szuka nowych, bardziej precyzyjnych celów leczenia.
Szlak WNT w raku jelita grubego i wątroby: ważny, ale trudny do „wyłączenia”
Szlak WNT to układ sygnałowy, który w zdrowych tkankach reguluje m.in. odnowę nabłonka i różnicowanie komórek. W raku jelita grubego kluczową rolę odgrywa często utrata funkcji genu APC – w publikacji w Nature Genetics przypomniano, że mutacje inaktywujące APC występują u około 80 procent chorych na CRC (colorectal cancer). Problem kliniczny polega na tym, że bezpośrednie hamowanie WNT bywa trudne (toksyczność, złożoność szlaku), a guzy szybko uruchamiają obejścia.
Badacze zwracają też uwagę na praktyczny detal: komórki jelitowe pozbawione APC mogą zależeć od mechanizmów sterujących translacją białek (m.in. przez mTORC1), ale dodatkowe mutacje – np. KRAS (około 40 procent przypadków CRC) mogą osłabiać skuteczność pewnych strategii. To jeden z powodów, dla których potrzebne są nowe, „dodatkowe” cele lekowe w nowotworach napędzanych WNT.
NPM1 – co to za białko i dlaczego zainteresowało onkologów?
Nukleofosmina (NPM1) to białko jąderkowe uczestniczące w funkcjonowaniu rybosomów, „logistyce” białek w jądrze komórkowym i odpowiedzi na stres komórkowy. W hematologii NPM1 jest dobrze znana, bo bywa mutowana w ostrej białaczce szpikowej. Natomiast w guzach litych (np. jelito grube, wątroba) NPM1 rzadko jest mutowana – częściej obserwuje się jej nadekspresję i nie było jasne, czy to tylko „efekt uboczny” szybkiego wzrostu guza, czy realny silnik choroby.
Co odkryto: NPM1 jako „wąskie gardło” w nowotworach przejmujących WNT
W pracy opublikowanej w Nature Genetics autorzy pokazali, że po silnej aktywacji WNT w tkankach „podatnych” (m.in. jelito, częściowo wątroba) jednym z konsekwentnie podbijanych elementów jest właśnie NPM1. Następnie – w modelach genetycznych – sprawdzili, co się stanie, gdy NPM1 zabraknie. Wniosek był zaskakująco praktyczny:
– w dojrzałych tkankach nabłonkowych NPM1 okazała się w dużym stopniu zbędna dla utrzymania homeostazy,
– ale w warunkach transformacji napędzanej WNT NPM1 stała się kluczowa – jej brak wywoływał zaburzenia w wytwarzaniu białek i uruchamiał odpowiedź stresową prowadzącą do hamowania wzrostu guza (z udziałem mechanizmów zależnych od p53).
W równoległych komunikatach podkreślono, że NPM1 występuje na podwyższonych poziomach w raku jelita grubego i w części nowotworów wątroby związanych z błędami w szlaku WNT, a blokowanie NPM1 może stać się ścieżką do nowych terapii dla wybranych grup chorych.
Dlaczego to ważne klinicznie: potencjalnie „celowalne” i selektywne
W onkologii największą wartość mają cele, które spełniają dwa warunki naraz:
- są ważniejsze dla guza niż dla zdrowej tkanki,
- da się je zahamować lekiem w sposób przewidywalny.
NPM1 wygląda obiecująco właśnie dlatego, że w badaniu jej hamowanie wydaje się uderzać w „uzależnienie” nowotworu od nasilonej produkcji białek i rybosomów, a jednocześnie oszczędzać znaczną część prawidłowych tkanek dorosłego organizmu (co oczywiście musi zostać potwierdzone w dalszych testach bezpieczeństwa).
Istotny jest też kontekst terapeutyczny: skoro NPM1 jest już intensywnie badana jako cel w nowotworach krwi, pojawia się realna możliwość przeniesienia (repurposingu) części narzędzi i know-how do guzów litych – o ile farmakologia i bezpieczeństwo na to pozwolą.
Co to oznacza dla pacjentów dziś, a co dopiero jutro?
Dziś: to odkrycie nie zmienia jeszcze standardu leczenia raka jelita grubego ani raka wątroby. Jest jednak bardzo konkretne jako podstawa do:
– tworzenia leków hamujących NPM1,
– budowy testów kwalifikujących (biomarkerów) pacjentów z nowotworami „WNT-zależnymi”,
– projektowania badań klinicznych u chorych, u których obecne opcje są ograniczone.
Jutro: jeśli powstaną skuteczne inhibitory NPM1, największy sens będzie miała terapia u wybranych pacjentów – tam, gdzie biologia guza rzeczywiście opiera się o przejęty szlak WNT i wysoką aktywność osi WNT–MYC–NPM1.
Profilaktyka i czujność onkologiczna: konkrety, które mają znaczenie
Równolegle do postępu biologii molekularnej rośnie znaczenie wczesnego wykrywania – szczególnie że częstość wczesnych zachorowań na raka jelita grubego (25–49 lat) rośnie w wielu krajach. W badaniu opublikowanym w The Lancet Oncology opisano wzrosty w 27 z 50 analizowanych państw/terytoriów, a w części regionów tempo wzrostu jest większe u młodych kobiet.
Co można zrobić praktycznie:
– Kolonoskopia przesiewowa: w Polsce w ramach programu profilaktycznego NFZ kwalifikują się osoby 50–65 lat oraz 40–49 lat przy nowotworze jelita grubego u krewnego I stopnia; zwykle bez skierowania (szczegóły zależą od realizatora programu).
– Profilaktyka raka wątroby: podstawą jest zapobieganie marskości i przewlekłym zapaleniom (szczepienie HBV, diagnostyka i leczenie HCV, redukcja alkoholu, kontrola masy ciała).
– Nadzór u osób wysokiego ryzyka HCC: wytyczne europejskie i liczne opracowania wskazują na skuteczność nadzoru opartego o USG wątroby co 6 miesięcy (czasem z AFP) u pacjentów wysokiego ryzyka.
Podsumowując
Nowotwory napędzane szlakiem WNT mogą mieć wspólną podatność: zależność od NPM1. NPM1 nie jest celem „ogólnym”, tylko potencjalnie selektywnym – dla podtypów WNT-zależnych (np. część CRC i wybrane nowotwory wątroby). To odkrycie jest punktem startu dla leków i biomarkerów, a nie gotową zmianą standardu leczenia.
Komórki raka trzustki „uczą się języka” narządów, które później zaatakują
Nowotwór złośliwy jelita cienkiego – objawy, diagnostyka i leczenie
Pytania i odpowiedzi:
Czy NPM1 to nowy „gen raka jelita grubego”?
Nie w sensie klasycznej mutacji jak APC. W badaniu NPM1 pełni raczej rolę funkcjonalnego wzmacniacza – białka, które guz wykorzystuje do utrzymania wysokiego tempa syntezy białek i wzrostu w warunkach aktywnego WNT.
Co ma wspólnego szlak WNT z rakiem jelita grubego?
Nieprawidłowa aktywacja WNT jest jednym z fundamentów CRC, często na skutek mutacji inaktywujących APC (około 80 procent przypadków).
Dlaczego naukowcy szukają nowych celów, skoro są już leki na raka jelita grubego?
Bo część nowotworów jest oporna lub szybko nabywa oporność, a bezpośrednie „wyłączanie” WNT jest trudne. Potrzebne są cele bardziej uchwytne farmakologicznie i lepiej tolerowane.
Czy blokowanie NPM1 byłoby bezpieczne?
To dopiero hipoteza. Dane z modeli wskazują, że NPM1 może być mniej krytyczna dla prawidłowych tkanek dorosłych niż dla guza napędzanego WNT, ale bezpieczeństwo musi potwierdzić farmakologia i badania kliniczne.
Jak NPM1 hamuje „bezpieczniki” komórki nowotworowej?
W uproszczeniu: pomaga komórce nowotworowej utrzymać produkcję białek mimo stresu. Gdy NPM1 brakuje, narasta stres translacyjny i uruchamiają się mechanizmy hamujące wzrost, w tym zależne od p53.
Czy to odkrycie dotyczy także raka wątroby?
Tak, ale nie każdego. Chodzi o podtypy, w których dochodzi do zaburzeń sygnalizacji WNT i mechanizmy opisane w pracy są aktywne.
Kiedy możemy spodziewać się leku na NPM1 w guzach litych?
Nie ma daty. Następny krok to opracowanie/wybór cząsteczki hamującej NPM1, testy przedkliniczne i dopiero potem badania kliniczne z selekcją pacjentów.
Czy rośnie zachorowalność na raka jelita grubego u młodych?
W wielu krajach tak. Analizy wskazują wzrosty zachorowań w wieku 25–49 lat w 27/50 badanych krajów/terytoriów.
Kto w Polsce powinien rozważyć kolonoskopię przesiewową?
W ramach programu profilaktycznego NFZ: osoby 50–65 lat lub 40–49 lat z obciążonym wywiadem rodzinnym (krewny I stopnia).
Jakie są podstawy profilaktyki raka wątroby?
Szczepienie przeciw HBV, ograniczanie ryzyka zakażeń HBV/HCV, leczenie przewlekłych zapaleń, redukcja alkoholu i kontrola czynników metabolicznych; u osób wysokiego ryzyka – regularny nadzór USG (często co 6 miesięcy).
Źródła:
1. Publikacja w Nature Genetics o roli NPM1 w nowotworach WNT-zależnych – Nature Genetics volume 58, pages100–115 (2026), Nucleophosmin supports WNT-driven hyperproliferation and tumor initiation, Georgios Kanellos, Chiara Giacomelli, Alexander Raven, Nikola Vlahov, Hu Jin, Pauline Herviou, Sudhir B. Malla, Nadia Nasreddin, Patricia P. Centeno, Constantinos Alexandrou, Kathryn Gilroy, Rachel L. Baird, Kathryn Pennel, June Munro, Joseph A. Waldron, Holly Hall, Leah Officer-Jones, Sheila Bryson, Douglas Strathdee, Sergio Lilla, Sara Zanivan, Vivienne Morrison, Colin Nixon, Rachel A. Ridgway, Owen J. Sansom, 18 December 2025; https://www.nature.com/articles/s41588-025-02408-7
2. Informacja University of Glasgow o odkryciu i kontekście klinicznym – University of Glasgow, Cancer mystery leaders to liver and bowel cancer discovery, Ali Howard, Elizabeth Mcmeekin, 19 stycznia 2026; https://www.gla.ac.uk/news/headline_1233314_en.html
3. Dane o trendach wczesnego raka jelita grubego (ACS / The Lancet Oncology / PubMed) – American Cancer Society ACS Study Finds Early-Onset Colorectal Cancer Cases Surge Globally, Dec 11, 2024; https://pressroom.cancer.org/Colorectal-Cancer-Cases-Surge-Globally
Rak dwunastnicy – rzadka, lecz groźna postać nowotworu przewodu pokarmowego