Miażdżyca pozostaje najczęstszą przyczyną zgonów na świecie, leżąc u podstaw choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Pomimo powszechnego stosowania leków obniżających poziom cholesterolu LDL i wprowadzenia skutecznych strategii profilaktycznych, wciąż istnieje znaczny odsetek pacjentów, u których choroba postępuje pomimo leczenia. Jednym z głównych powodów jest fakt, że tradycyjne terapie koncentrują się na redukcji lipidów, podczas gdy istotą miażdżycy jest proces zapalny toczący się w ścianie naczynia.
Od chorób nowotworowych do kardiologii – nieoczekiwany kierunek rozwoju immunoterapii
To właśnie ten aspekt choroby – zapalenie naczyń wywołane przez oksydacyjne uszkodzenia lipidów i dysfunkcję śródbłonka – stał się przedmiotem zainteresowania naukowców z Pensylwanii. Jak podkreśla prof. Daniel Rader, współautor badania i uznany ekspert w dziedzinie lipidologii, pomimo ogromnych postępów w leczeniu hipolipemizującym wciąż istnieje tzw. „resztkowe ryzyko sercowo-naczyniowe” wynikające z niekontrolowanego stanu zapalnego.
CAR-Treg ma potencjał, aby to ryzyko zminimalizować, działając na poziomie przyczyny, a nie objawu. Wykorzystanie immunoterapii do wygaszenia lokalnego zapalenia w ścianie tętnic to koncepcja, która może nie tylko uzupełnić, ale w przyszłości nawet zmienić paradygmat leczenia chorób serca.
Mechanizm działania: jak CAR-T rozpoznaje i hamuje zapalenie naczyniowe
Klasyczna terapia CAR-T polega na genetycznym przeprogramowaniu limfocytów T pacjenta, aby rozpoznawały antygen obecny na powierzchni komórek nowotworowych. W chorobach nowotworowych celem jest aktywacja układu odpornościowego w celu eliminacji komórek patologicznych. W przypadku miażdżycy zastosowano odwrotne podejście – zamiast aktywować odpowiedź immunologiczną, badacze postanowili ją wyciszyć.
Do tego celu wykorzystano limfocyty regulatorowe T (Treg) – populację komórek odpowiedzialnych za utrzymanie równowagi immunologicznej i zapobieganie autoagresji. Komórki te zostały wyposażone w specjalny receptor CAR (chimeric antigen receptor), który rozpoznaje utlenioną postać cholesterolu LDL, znaną jako oxLDL. Ta forma lipidu jest jednym z głównych stymulatorów odpowiedzi zapalnej w naczyniach i inicjatorem tworzenia się blaszki miażdżycowej.
Po wprowadzeniu CAR-T do organizmu myszy z wysokim poziomem cholesterolu komórki te zaczęły gromadzić się w miejscach odkładania oxLDL, gdzie hamowały aktywność prozapalnych limfocytów i makrofagów. W efekcie dochodziło do redukcji lokalnego zapalenia, mniejszej infiltracji komórek immunologicznych i wyraźnego ograniczenia akumulacji lipidów w błonie wewnętrznej naczyń. Po 12 tygodniach terapii u zwierząt leczonych CAR-Treg zaobserwowano redukcję zmian miażdżycowych o blisko 70 proc. w porównaniu z grupą kontrolną.
Co istotne, badanie nie wykazało zaburzeń ogólnej odporności – myszy zachowały prawidłową zdolność do reagowania na infekcje, co potwierdza selektywność i bezpieczeństwo działania tej formy terapii.
Od koncepcji do kliniki – czy immunoterapia serca stanie się rzeczywistością
Choć prace nad immunoterapią CAR-T znajdują się na wczesnym etapie, ich znaczenie dla przyszłej kardiologii trudno przecenić. Naukowcy podkreślają, że celem nie jest zastąpienie obecnych terapii, lecz ich uzupełnienie u pacjentów, którzy mimo stosowania statyn lub inhibitorów PCSK9 nadal wykazują postęp choroby.
Zespół z Pensylwanii założył spółkę Cartio Therapeutics, która ma kontynuować rozwój tej technologii i przygotować ją do badań klinicznych u ludzi. Firma zamierza opracować proces bezpiecznej izolacji, inżynierii genetycznej i namnażania komórek Treg w warunkach klinicznych, a następnie wdrożyć badania fazy I/II oceniające bezpieczeństwo i wstępną skuteczność terapii u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Długoterminowym celem projektu jest opracowanie terapii personalizowanej – opartej na indywidualnych komórkach pacjenta, które po odpowiedniej modyfikacji mogłyby działać przez wiele miesięcy lub lat, zapewniając trwałą ochronę przed procesem zapalnym w tętnicach. Jeśli badania potwierdzą skuteczność tej koncepcji, immunoterapia przeciwzapalna może stać się nową kategorią leczenia chorób przewlekłych, podobnie jak niegdyś terapie biologiczne zrewolucjonizowały reumatologię i onkologię.
Kardiotoksyczność po leczeniu nowotworów a rola CAR-T
Warto zauważyć, że inspiracją dla tego przełomu był rozwój immunoterapii onkologicznej. Zarówno dr Posey, jak i dr Schwab*, to uczniowie prof. Carla June’a – pioniera terapii CAR-T, której pierwsza wersja została zatwierdzona przez FDA w 2017 roku. To właśnie doświadczenia z leczenia nowotworów otworzyły drogę do zrozumienia, że układ immunologiczny można nie tylko aktywować, ale również precyzyjnie regulować.
Paradoksalnie, sukcesy w onkologii ujawniły nowe problemy kardiologiczne – wielu pacjentów wyleczonych z raka umiera później z powodu chorób serca, których ryzyko wzrasta wskutek przewlekłego zapalenia i toksycznego wpływu leków przeciwnowotworowych na mięsień sercowy. Koncepcja CAR-T może stać się rozwiązaniem tego problemu, chroniąc układ krążenia przed wtórnymi powikłaniami leczenia onkologicznego.
Jak zauważa dr Schwab, „to ironia losu, że pacjent, który pokonał raka, może zginąć w wyniku zawału serca rok później”. Nowa strategia immunomodulacji może więc odegrać szczególną rolę w onko-kardiologii – interdyscyplinarnym obszarze medycyny, który nabiera dziś coraz większego znaczenia.
Nowy paradygmat leczenia – od immuno-onkologii do immuno-kardiologii
Wyniki badań z Uniwersytetu Pensylwanii to pierwszy, ale niezwykle ważny krok w kierunku opracowania terapii, która w sposób selektywny i trwały przywraca równowagę immunologiczną w układzie krążenia. W przeciwieństwie do leków działających objawowo, CAR-T ma potencjał oddziaływania przyczynowego, eliminując źródło przewlekłego zapalenia, które leży u podstaw nie tylko miażdżycy, ale i wielu innych chorób przewlekłych – od cukrzycy typu 2 po przewlekłą niewydolność serca.
Ta koncepcja otwiera także dyskusję o przyszłości medycyny personalizowanej, w której komórki pacjenta stają się narzędziem terapeutycznym. W perspektywie najbliższych lat może to doprowadzić do zbliżenia immunologii, genetyki i kardiologii – dziedzin, które do tej pory funkcjonowały równolegle, a dziś zaczynają tworzyć wspólny fundament dla terapii przyszłości.
* Dr Avery Posey i dr Robert Schwab to naukowcy związani z Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii (University of Pennsylvania, USA) – jednym z najważniejszych światowych ośrodków badań nad terapiami komórkowymi i immunologicznymi, szczególnie w kontekście terapii CAR-T. Oboje należą do zespołu badawczego kierowanego przez prof. Carla June’a, pioniera terapii CAR-T, który w 2017 roku doprowadził do zatwierdzenia przez FDA pierwszej takiej terapii w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej.
Dr Avery Posey, PhD
Dr Posey jest adiunktem w Katedrze Farmakologii oraz członkiem Center for Cellular Immunotherapies w Penn Medicine. Wcześniej był stypendystą w laboratorium prof. Carla June’a, gdzie uczestniczył w rozwoju i udoskonalaniu technologii CAR-T stosowanej w leczeniu nowotworów hematologicznych.
Jego niezależne badania koncentrują się na rozszerzeniu zastosowań terapii CAR-T poza onkologię, w tym na choroby przewlekłe i autoimmunologiczne. Jest autorem licznych publikacji naukowych dotyczących immunoterapii, inżynierii receptorów CAR oraz immunobiologii komórek T. Posey współtworzył również start-up Cartio Therapeutics, którego celem jest rozwijanie CAR-Treg – nowej generacji przeciwzapalnych terapii komórkowych dla chorób sercowo-naczyniowych.
Dr Robert Schwab, MD
Dr Schwab jest lekarzem i badaczem w dziedzinie hematologii i onkologii w tej samej instytucji (Perelman School of Medicine). Ukończył szkolenie specjalizacyjne (fellowship) w zakresie hematologii i onkologii klinicznej, a jego zainteresowania badawcze obejmują immunoterapię nowotworów oraz kardiotoksyczność leczenia przeciwnowotworowego.
Współpracując z dr. Poseyem, dr Schwab skoncentrował swoje badania na przeniesieniu doświadczeń z immuno-onkologii na grunt kardiologii, co zaowocowało opracowaniem CAR-Treg – przeciwzapalnej wersji terapii komórkowej przeznaczonej do leczenia miażdżycy.
Najczęściej zadawane pytania
Czy terapia CAR-T może zastąpić statyny lub inne leki obniżające cholesterol?
Nie. CAR-Treg nie zastępuje leczenia farmakologicznego, lecz działa jako uzupełnienie terapii, szczególnie u pacjentów, u których mimo skutecznej kontroli cholesterolu nadal utrzymuje się aktywny stan zapalny w naczyniach.
Na jakim etapie rozwoju jest technologia CAR-T?
Na razie przeprowadzono jedynie badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych. Kolejnym etapem są badania kliniczne, które ocenią bezpieczeństwo i skuteczność terapii u ludzi.
Czy istnieje ryzyko zaburzenia odporności po terapii CAR-T?
W dotychczasowych eksperymentach nie obserwowano negatywnych skutków immunosupresji. CAR-Treg działa miejscowo i selektywnie, tłumiąc tylko stan zapalny wywołany oxLDL, bez wpływu na ogólną odpowiedź immunologiczną organizmu.
Jakie znaczenie ma to odkrycie dla pacjentów onkologicznych?
Pacjenci, którzy przeżyli nowotwór, są szczególnie narażeni na choroby serca. CAR-T może w przyszłości chronić ich układ krążenia przed uszkodzeniami wynikającymi z terapii przeciwnowotworowej lub towarzyszącego stanu zapalnego.
Kiedy terapia CAR-T może trafić do kliniki?
Eksperci szacują, że jeśli badania kliniczne rozpoczną się w ciągu kilku lat i potwierdzą bezpieczeństwo terapii, pierwsze zastosowania kliniczne mogą pojawić się w perspektywie około dekady.
Iwona Hus: Jak CAR-T zmienia oblicze hematologii?
Źródło: pennmedicine.org/news/new-car-t-strategy-targets-most-common-form-of-heart-disease