W czerniaku po całkowitej operacji (usunięciu wszystkich widocznych zmian) często podaje się tzw. leczenie uzupełniające. Ma ono zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby. Od kilku lat standardem są leki immunoterapii działające na białko PD-1 (np. nivolumab lub pembrolizumab). Mimo to u części chorych dochodzi do nawrotu. Pojawiło się więc pytanie, czy dołączenie drugiego leku immunologicznego – relatlimabu – do nivolumabu po operacji mogłoby dać dodatkową korzyść. Taki duet sprawdził się wcześniej u pacjentów z chorobą zaawansowaną, czyli z przerzutami. Badanie RELATIVITY-098 miało odpowiedzieć, czy podobnie będzie po operacji.
W badaniu wzięło udział ponad 1000 osób po całkowitej resekcji czerniaka w stopniu III lub IV. Po losowaniu połowa pacjentów otrzymywała przez maksymalnie rok połączenie dwóch leków (nivolumab + relatlimab), a druga połowa – sam nivolumab. Wszystkie osoby były regularnie kontrolowane badaniami obrazowymi. Najważniejszy cel badania był prosty: sprawdzić, czy podwójna immunoterapia lepiej chroni przed nawrotem niż standardowy, pojedynczy lek.
Wynik był jednoznaczny. Dodanie relatlimabu do nivolumabu nie zmniejszyło ryzyka nawrotu w porównaniu z samym nivolumabem. Krzywe pokazujące czas bez nawrotu praktycznie się pokrywały, a liczba nawrotów była zbliżona w obu grupach. Mówiąc prościej: po operacji czerniaka podanie dwóch leków nie okazało się skuteczniejsze niż jednego.
Warto też spojrzeć na bezpieczeństwo. Dwie blokady układu odpornościowego oznaczają zwykle więcej działań niepożądanych. I tak było tutaj: w grupie z dwoma lekami częściej pojawiały się objawy wymagające przerwania terapii (np. zapalenia o podłożu autoimmunologicznym, problemy z tarczycą, wysypki, biegunki, bóle stawów). Nie odnotowano natomiast nowych, niespodziewanych rodzajów toksyczności – były to dobrze znane powikłania immunoterapii, ale po prostu częstsze przy terapii skojarzonej.
Dlaczego połączenie sprawdza się w chorobie z przerzutami, a po operacji już nie? Najkrócej: gdy w organizmie jest aktywny guz, układ odpornościowy ma więcej „celów” do rozpoznania i pobudzenia. W zaawansowanej chorobie dodatkowy lek (relatlimab) łatwiej „ma do czego się przyczepić” i może wzmocnić działanie nivolumabu. Po całkowitej resekcji, gdy choroba jest niewidoczna w badaniach, taki efekt dodatkowy nie był widoczny. To zbieżne z innymi próbami łączenia immunoterapii po operacji: intensyfikacja leczenia w adiuwancie (po operacji) rzadko poprawiała wyniki, za to częściej zwiększała ryzyko działań niepożądanych. Co ciekawe, te same połączenia stosowane przed operacją (leczenie neoadiuwantowe) potrafią dawać bardzo głębokie odpowiedzi – prawdopodobnie właśnie dlatego, że guz jest obecny i „uczy” układ odpornościowy rozpoznawać raka.
Co to wszystko oznacza dla pacjenta po operacji czerniaka? Dobra wiadomość jest taka, że monoterapia anty-PD-1 (np. nivolumab lub pembrolizumab) pozostaje sprawdzonym i skutecznym leczeniem uzupełniającym. Dodawanie relatlimabu do nivolumabu po operacji nie przynosi dodatkowej korzyści, a może zwiększyć liczbę działań niepożądanych, dlatego nie powinno być wybierane rutynowo poza badaniami klinicznymi. Jeżeli lekarz proponuje leczenie uzupełniające, najczęściej będzie to pojedynczy lek z tej grupy. To sensowna, oparta na danych decyzja.
Czy są kierunki rozwoju tej terapii? Tak. Naukowcy intensywnie badają leczenie przedoperacyjne (neoadiuwantowe), które może „rozpędzić” odpowiedź odporności jeszcze przed usunięciem guza, oraz szczepionki mRNA personalizowane pod konkretny nowotwór, które mają pomóc układowi odpornościowemu rozpoznawać raka nawet wtedy, gdy guza już nie widać. To jednak wciąż obszar badań – obiecujący, ale wymagający potwierdzenia.
Jeśli jesteś po operacji czerniaka i stoisz przed wyborem leczenia uzupełniającego, najważniejsze pytania do omówienia z lekarzem to: jakie masz ryzyko nawrotu, jaki jest plan monitorowania, jakie są potencjalne korzyści i ryzyka proponowanego leku oraz czy kwalifikujesz się do badania klinicznego (np. z leczeniem przedoperacyjnym lub ze szczepionką). Na dziś podstawowy przekaz z RELATIVITY-098 jest prosty i praktyczny: po operacji lepsze nie znaczy więcej – w adiuwancie zostajemy przy sprawdzonym, pojedynczym leku anty-PD-1.
Dermatoskopia – co to jest? Na czym polega badanie dermatoskopowe skóry
Najczęściej zadawane pytania o leczenie czerniaka po operacji
Czym jest badanie RELATIVITY-098?
To międzynarodowe badanie kliniczne fazy 3, które porównywało leczenie po operacji czerniaka za pomocą nivolumabu z połączeniem nivolumabu i relatlimabu. Celem było sprawdzenie, czy dodanie drugiego leku poprawia wyniki leczenia u pacjentów po całkowitej resekcji guza.
Jakie są wyniki badania?
Badanie wykazało, że podwójna immunoterapia nie wydłuża czasu wolnego od nawrotu w porównaniu z monoterapią nivolumabem. Oba schematy były podobnie skuteczne, ale połączenie wiązało się z częstszymi działaniami niepożądanymi.
Czy połączenie nivolumabu z relatlimabem jest skuteczne w innych sytuacjach?
Tak. Wcześniejsze badania (RELATIVITY-047) potwierdziły, że ta kombinacja wydłuża przeżycie u pacjentów z zaawansowanym, nieoperacyjnym czerniakiem. Jednak w leczeniu pooperacyjnym, gdzie guz został całkowicie usunięty, nie przynosi dodatkowych korzyści.
Dlaczego leczenie po operacji działa inaczej niż w chorobie przerzutowej?
Po resekcji w organizmie nie ma aktywnego guza, który stymulowałby układ odpornościowy. W zaawansowanym czerniaku obecność guza sprzyja silniejszej aktywacji limfocytów T, co może tłumaczyć większą skuteczność terapii skojarzonej.
Jakie leczenie jest obecnie standardem po operacji czerniaka?
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, standardem jest monoterapia inhibitorami PD-1, takimi jak nivolumab lub pembrolizumab. Są to leki o udowodnionej skuteczności i akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
Czy prowadzone są dalsze badania w tej dziedzinie?
Tak. Obecnie trwają badania nad leczeniem przedoperacyjnym (neoadiuwantowym) oraz szczepionkami mRNA, które mają wzmocnić odpowiedź immunologiczną przeciw komórkom czerniaka. Te strategie mogą w przyszłości poprawić skuteczność terapii uzupełniającej po zabiegu.
Jak rozpoznać groźne zmiany skórne? Przewodnik profilaktyki raka skóry
Źródło: Nature Medicine