Diagnoza gorączki neutropenicznej może budzić wiele pytań i niepokoju, szczególnie u osoby w trakcie leczenia onkologicznego. Dr Paweł Potocki, onkolog kliniczny ze Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, wyjaśnia, czego możesz się spodziewać, gdy pojawi się gorączka neutropeniczna, radzi, jak możesz zminimalizować jej ryzyko.
Komfort życia w trakcie leczenia
Kiedy mówimy o neutropenii?
Neutropenia to stan, w którym dochodzi do obniżenia liczby neutrofili – białych krwinek pełniących kluczową rolę w obronie organizmu przed infekcjami. Neutrofile stanowią podstawowy element naszego układu odpornościowego. Można je porównać do szeregowców w armii – zawsze gotowych, by stanąć w pierwszej linii obrony przed zagrożeniem.
Za neutropenię uznaje się obniżenie liczby neutrofili poniżej wartości uznawanej za normę, która w większości laboratoriów wynosi około 2,5 tys. komórek na mikrolitr (µl) krwi, czyli na milimetr sześcienny. Gdy liczba neutrofili spada poniżej tego progu, mówimy o łagodnej neutropenii. Natomiast o głębokiej neutropenii, która znacznie osłabia zdolność organizmu do zwalczania infekcji, mówimy w sytuacji, gdy liczba tych komórek spada poniżej 500/µl krwi.
Jakie są przyczyny neutropenii?
Wiele terapii onkologicznych – szczególnie chemioterapia cytotoksyczna – prowadzi do zahamowania produkcji krwinek w szpiku kostnym. Neutrofile są w tym procesie najbardziej narażone, ponieważ jako pierwsza linia obrony układu odpornościowego są intensywnie zużywane. Ich czas życia u zdrowej osoby, niebędącej w trakcie infekcji, wynosi przeciętnie ok. 24 godz. Oznacza to, że utrzymanie prawidłowego poziomu neutrofili w krwiobiegu wymaga ich nieustannego, dynamicznego uzupełniania przez szpik kostny.
Chemioterapia – podobnie jak niektóre inne terapie przeciwnowotworowe – zaburza ten proces, hamując produkcję nie tylko neutrofili, ale też innych typów krwinek. W efekcie dochodzi do zachwiania równowagi między zużyciem a produkcją – organizm wciąż zużywa neutrofile, lecz nie nadąża z ich wytwarzaniem. Może to prowadzić do znacznego spadku ich liczby, czasem do poziomu, który upośledza zdolność organizmu do obrony przed infekcjami, czyli poniżej 500 komórek na mikrolitr krwi. Jeśli w takim momencie pacjent nabawi się infekcji, sytuacja staje się poważna. Infekcja postępuje, a układ odpornościowy nie ma już sił, by skutecznie z nią walczyć.
Co to jest gorączka neutropeniczna i jakie są jej objawy?
Gorączka neutropeniczna to stan, w którym głębokiej neutropenii towarzyszy infekcja. Choć różne towarzystwa naukowe mogą nieco odmiennie definiować ten stan, zawsze muszą współistnieć dwie kluczowe okoliczności.
Po pierwsze, musi występować neutropenia, czyli liczba neutrofili poniżej 500/µl krwi lub nieco wyższa (np. 600/µl), ale z przewidywaną tendencją spadkową w najbliższym czasie. Po drugie, muszą być obecne objawy infekcji. Najczęściej jest to gorączka, choć konkretne progi różnią się nieco w zależności od wytycznych. Jedne definicje wskazują na temperaturę ciała ≥38,0 st. C utrzymującą się przez co najmniej godzinę, inne – na jednorazowy pomiar ≥38,5 st. C. W niektórych przypadkach bierze się również pod uwagę dodatkowe objawy infekcji, takie jak kaszel, katar czy biegunka. Niemniej jednak to właśnie gorączka pozostaje kluczowym objawem, od którego pochodzi nazwa tej jednostki chorobowej.
Gorączka neutropeniczna to stan zagrożenia życia – dopóki nie zostanie udowodnione inaczej. Oznacza to, że należy traktować ją z najwyższą ostrożnością i reagować natychmiastowo, podobnie jak w przypadku zawału serca czy udaru mózgu. Lepiej działać na wyrost niż czekać na rozwój sytuacji, ponieważ infekcja u osoby z neutropenią może błyskawicznie przekształcić się w posocznicę lub ciężką infekcję ogólnoustrojową, co niesie realne ryzyko dla życia pacjenta.
W trakcie leczenia przeciwnowotworowego kondycja układu odpornościowego zmienia się dynamicznie – zależy od rodzaju i dawki chemioterapii, czasu jaki upłynął od jej podania, a także od tego, jak bardzo układ odpornościowy był w tym czasie „eksploatowany”.
Dlaczego w takim razie mówi się gorączka neutropeniczna, a nie infekcja neutropeniczna?
Otóż wiele objawów, które kojarzymy z infekcją – kaszel, ból, obrzęk czy zaczerwienienie – wynika nie tyle z samej obecności patogenu, ile z reakcji zapalnej organizmu. Stan zapalny to nic innego jak odpowiedź układu odpornościowego polegająca na napływie komórek odpornościowych do miejsca zakażenia. Główną rolę w tym nacieku odgrywają neutrofile. Jeśli tych komórek brakuje – jak ma to miejsce w przypadku głębokiej neutropenii – organizm nie jest w stanie wygenerować pełnej reakcji zapalnej. A skoro nie ma stanu zapalnego, typowe objawy infekcji mogą w ogóle się nie pojawić lub być bardzo słabo zaznaczone.
Gorączka jest jednak wyjątkiem. To objaw, który może wystąpić nawet przy skrajnie niskim poziomie komórek układu odpornościowego. Istnieją inne mechanizmy, m.in. wydzielanie pirogenów przez bakterie lub cytokiny przez inne komórki organizmu, które mogą ją wywołać niezależnie od obecności neutrofili. Z tego powodu u pacjenta z neutropenią (szczególnie poniżej 500/ µl), gorączka nabiera ogromnego znaczenia klinicznego – często jest jedynym sygnałem, że w organizmie rozwija się infekcja.
U osoby ogólnie zdrowej, która ma tylko gorączkę i żadnych innych niepokojących objawów, można pozwolić sobie na obserwację. Ale u pacjenta z głęboką neutropenią nawet pojedynczy pomiar gorączki wymaga natychmiastowej reakcji.
I właśnie dlatego mówimy o gorączce neutropenicznej, by podkreślić znaczenie tego objawu jako dominującego, a nierzadko jedynego sygnału zagrożenia.
Kiedy gorączka neutropeniczna staje się alarmem? Co należy zrobić, gdy się pojawi?
U osoby z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym większość infekcji ustępuje samoistnie – organizm sam mobilizuje swoje siły obronne, rozpoznaje zagrożenie i skutecznie je zwalcza. Inaczej wygląda sytuacja u pacjentów z upośledzoną odpornością, np. w trakcie lub po chemioterapii, u nich taka naturalna odpowiedź immunologiczna może być niewystarczająca albo wręcz całkowicie nieobecna.
W trakcie leczenia przeciwnowotworowego kondycja układu odpornościowego zmienia się dynamicznie – zależy od rodzaju i dawki chemioterapii, czasu jaki upłynął od jej podania, a także od tego, jak bardzo układ odpornościowy był w tym czasie „eksploatowany”. Jeśli pacjent w ostatnim czasie nie miał kontaktu z infekcjami, jego układ odpornościowy mógł się względnie oszczędzać i być w lepszej kondycji. Natomiast jeśli był narażony na zakażenia, zużycie komórek odpornościowych – zwłaszcza neutrofili – mogło być większe. W efekcie po chemioterapii poziom neutrofili u pacjenta może być raz wyższy, raz niższy. Za każdym razem, gdy istnieje ryzyko spadku neutrofili poniżej 500/µl, pacjent powinien być odpowiednio poinformowany i wyczulony.
Jeśli pojawią się jakiekolwiek objawy infekcji – zwłaszcza gorączka – należy natychmiast udać się do najbliższej placówki medycznej w celu wykonania morfologii krwi. Badanie to pozwala sprawdzić, czy układ odpornościowy jest w danym momencie wydolny. Jeśli liczba neutrofili okaże się prawidłowa, pacjent może najczęściej pozostać pod opieką ambulatoryjną, stosując typowe leki przeciwinfekcyjne.
Jednak głównym powodem, dla którego nie wolno czekać, jest konieczność wczesnego wykrycia sytuacji, w której układ odpornościowy jest niewydolny. W takim przypadku zwykłe leczenie objawowe może być nieskuteczne, a infekcja może postępować gwałtownie i wymknąć się spod kontroli, ponieważ organizm nie jest w stanie sam się bronić.
W przypadku gorączki i stwierdzonej głębokiej neutropenii, pacjent musi zostać jak najszybciej hospitalizowany i objęty leczeniem szpitalnym – najczęściej wdraża się dożylną antybiotykoterapię o szerokim spektrum działania, nawet zanim poznamy dokładne źródło infekcji. Działanie natychmiastowe może uratować życie.
Gdy neutrofile spadają ponad miarę
Co to jest nadir?
Jak wspominałem wcześniej, poziom neutrofili u pacjenta poddawanego chemioterapii nieustannie się zmienia – fluktuuje w odpowiedzi na działanie leków, które mogą wywoływać neutropenię. W większości standardowych schematów chemioterapii leczenie powtarza się mniej więcej co 3 tygodnie. To nieprzypadkowy odstęp – właśnie tyle trwa proces produkcji neutrofili w szpiku kostnym, od komórki prekursorowej do dojrzałej formy, która trafia do krwiobiegu i pełni funkcję obronną.
Zwykle wygląda to tak: w pierwszym tygodniu po podaniu chemioterapii poziom neutrofili utrzymuje się jeszcze na względnie dobrym poziomie; w drugim tygodniu, najczęściej między 10. a 14. dniem, dochodzi do największego spadku – poziom neutrofili osiąga najniższy punkt na krzywej czasowej. Ten najniższy punkt nazywamy nadirem – termin ten możemy znać z geografii czy astronomii, gdzie oznacza przeciwieństwo zenitu, czyli punktu najwyższego.
Po osiągnięciu nadiru szpik kostny stopniowo wznawia produkcję neutrofili, a ich poziom zaczyna rosnąć. Do końca trzeciego tygodnia zazwyczaj wraca do wartości zbliżonych do wyjściowych – organizm jest wówczas gotowy na kolejny cykl chemioterapii.
Powyżej opisany proces jest oczywiście pewnym uproszczeniem. Nie wszystkie schematy leczenia są jednakowe. Niektóre wywołują mniejszy spadek neutrofili, więc mogą być podawane częściej. Inne – szczególnie stosowane w hematoonkologii – mają silniejsze działanie mielosupresyjne (silniej hamują pracę szpiku) i powodują głębszą lub dłużej utrzymującą się neutropenię. W takich przypadkach przerwy między kolejnymi cyklami leczenia są zwykle dłuższe, by dać szpikowi czas na regenerację.
Czy można uchronić chorego przed neutropenią?
Jeśli pacjent otrzymuje chemioterapię cytotoksyczną, to neutropenia jest w zasadzie nieunikniona – wystąpi zawsze, choć w różnym nasileniu i w różnym czasie, w zależności od zastosowanego leczenia i indywidualnych cech organizmu. Dlatego w praktyce nie próbujemy całkowicie zapobiec neutropenii, lecz kontrolować jej głębokość. Celem jest takie dostosowanie dawki i schematu leczenia, aby spadek liczby neutrofili nie przekroczył granicy bezpieczeństwa, czyli 500/µl. Optymalnie chcemy, by nadir, czyli najniższy punkt na krzywej poziomu neutrofili, znajdował się tuż powyżej tej wartości, na przykład na poziomie 600/µl. Taka sytuacja oznacza, że organizm pacjenta nie wchodzi w fazę ciężkiej niewydolności odpornościowej i nadal zachowuje zdolność do obrony przed infekcjami.
W ten sposób zarządzamy ryzykiem, ponieważ całkowite wyeliminowanie neutropenii podczas cytotoksycznego leczenia byłoby nierealne.
Możliwa jest za to profilaktyka pierwotna i wtórna gorączki neutropenicznej. Kiedy mówimy o jednej, a kiedy o drugiej?
W medycynie profilaktyka pierwotna to działania, które mają nie dopuścić do wystąpienia choroby. Profilaktyka wtórna polega na działaniach mających na celu zminimalizowanie skutków choroby albo zapobieganie ponownym epizodom.
Profilaktyka pierwotna gorączki neutropenicznej opiera się na dwóch formach działania. Po pierwsze są to interwencje w styl życia, czyli minimalizacja ekspozycji na infekcje. Człowiek nawet z głęboką neutrofilią, jeszcze głębszą niż 500, nie będzie miał infekcji, jeżeli nie będzie miał kontaktu z jej źródłem. Dlatego kluczowe jest: unikanie dużych skupisk ludzi (np. komunikacji miejskiej, sklepów, wydarzeń publicznych), ograniczenie kontaktów do wąskiego grona bliskich, najlepiej zdrowych osób, zachowanie higieny (np. częste mycie i dezynfekcja rąk). Nie bez znaczenia jest też usunięcie z organizmu ognisk infekcji (np. leczenie próchnicy).
Drugim elementem jest farmakoprofilaktyka, czyli stosowanie leków stymulujących szpik do produkcji neutrofili. Mówimy tutaj o tzw. czynnikach wzrostu granulocytów (G-CSF). Są to preparaty, takie jak filgrastym, pegfilgrastym i lipegfilgrastym, powszechnie stosowane u dorosłych pacjentów onkologicznych w Polsce i Europie. W populacjach pediatrycznych czy hematoonkologicznych bywa to bardziej zróżnicowane, bo tam stosuje się także inne typy czynników wzrostu. Ryzyko gorączki neutropenicznej zależy zarówno od rodzaju chemioterapii jak i od cech indywidualnych pacjenta. Wiemy, że niektóre schematy leczenia wiążą się z większym ryzykiem, czasem nawet powyżej 20 proc. W takich przypadkach, czyli gdy co najmniej co piąty pacjent może doświadczyć gorączki neutropenicznej, zalecamy wdrożenie profilaktyki pierwotnej polegającej na podaniu czynnika wzrostu po każdym cyklu chemioterapii.
Ryzyko liczymy sumując wpływ schematu leczenia i czynników indywidualnych. Te ostatnie zazwyczaj dokładają ok. 10 proc. do ogólnego ryzyka. Na przykład:
– kobiety częściej niż mężczyźni doświadczają gorączki neutropenicznej,
– osoby starsze są bardziej narażone niż młodsze,
– pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi – bardziej niż ci bez tych obciążeń,
– pacjenci z nowotworami hematologicznymi są bardziej zagrożeni niż ci z guzami litymi.
Zgodnie z wytycznymi, jeśli ryzyko przekracza 20 proc. pacjent zawsze otrzymuje G-CSF, jeśli jest poniżej 10 proc., profilaktyki się nie stosuje. Jeśli mieści się w przedziale 10-20 proc., rozważamy dodatkowe czynniki indywidualne – gdy podnoszą ogólne ryzyko, profilaktykę należy wdrożyć.
Filgrastym to lek krótko działający – podajemy go codziennie, zwykle przez kilka dni po chemioterapii. Co ważne, terapię można przerwać w momencie, gdy morfologia „odbije”, czyli liczba neutrofili wzrośnie – dlatego potrzebna jest kontrola wyników, choć w praktyce klinicznej często stosujemy wystandaryzowane schematy dawkowania.
Pegfilgrastym i lipegfilgrastym działają dłużej – podaje się tylko jedną dawkę, która zapewnia ochronę aż do następnej chemioterapii. Ich zaletą jest wygoda – jedna iniekcja wystarcza. Wadą może być mniejsza kontrola nad intensywnością odpowiedzi – czasem obserwujemy tzw. przestymulowanie, czyli zbyt wysoki wzrost liczby neutrofili. Zarówno długo jaki krótko działające G-CSF zazwyczaj wywołują również łagodne objawy grypopodobne.
Profilaktyka wtórna wygląda bardzo podobnie jak pierwotna, ale różni się wskazaniem. Wdrażamy ją u pacjentów, którzy przeszli już epizod gorączki neutropenicznej. I to niezależnie od tego jaki schemat chemioterapii stosujemy i jakie są czynniki ryzyka – sam fakt wcześniejszego epizodu jest wystarczającym powodem, by przy kolejnych cyklach chemioterapii podawać G-CSF zapobiegawczo.
Czy jakimiś działaniami we własnym zakresie pacjent może zapobiec neutropenii?
Tak, zdecydowanie. Choć neutropenia to najczęściej bezpośredni skutek leczenia przeciwnowotworowego, są pewne działania, które pacjent może podjąć we własnym zakresie, by zmniejszyć ryzyko jej wystąpienia albo przynajmniej złagodzić jej przebieg.
Po pierwsze – stan odżywienia pacjenta. Osoby z niedoborami makro- i mikroelementów niezbędnych do produkcji krwinek mają wyższe ryzyko wystąpienia neutropenii, a w konsekwencji także gorączki neutropenicznej. Dlatego pacjent niedożywiony jest bardziej zagrożony niż osoba w dobrej kondycji metabolicznej.
To pokazuje, jak ogromne znaczenie w onkologii ma leczenie żywieniowe – zresztą nie tylko w kontekście neutropenii. Już na etapie przygotowań do terapii, w ramach tzw. prehabilitacji, warto zadbać o poprawę stanu odżywienia u tych pacjentów, którzy tego wymagają. To realnie przekłada się na lepszą tolerancję leczenia i niższe ryzyko powikłań.
Hematopoeza, czyli proces produkcji krwinek, nie będzie prawidłowo przebiegać, jeśli w organizmie brakuje podstawowych składników wspomagających ten proces. Mówimy tu przede wszystkim o witaminach z grupy B (np. B12), kwasie foliowym, kwasach tłuszczowych omega-3, witaminie D3. Jako onkolodzy staramy się u swoich pacjentów wykrywać i korygować te niedobory, bo dopiero wtedy szpik kostny ma szansę produkować komórki krwi na możliwie wysokim poziomie wydolności. To są proste, ale bardzo skuteczne działania profilaktyczne, które – szczerze mówiąc – powinny być standardem.
Bardzo ważną rolę odgrywają również szczepienia ochronne. Co ciekawe, pacjenci onkologiczni odnoszą z nich nawet większe korzyści niż osoby zdrowe, właśnie dlatego, że mają osłabioną odporność i są bardziej narażeni na ciężki przebieg infekcji. Dlatego pacjentom z chorobą nowotworową zalecamy szerszy zakres szczepień niż przeciętnemu człowiekowi. I dobrze się dzieje, że ta świadomość zaczyna się wreszcie przebijać – zarówno wśród lekarzy, jak i pacjentów.
W Polsce w ostatnim czasie wiele się zmieniło na lepsze – pojawiła się refundacja szczepień przeciwko pneumokokom i półpaścowi, co wcześniej było barierą dla wielu osób. Dziś mamy realne możliwości ochrony pacjenta przed infekcjami, które w przypadku osoby z neutropenią mogą stanowić poważne zagrożenie życia.
W jakich sytuacjach nie należy stosować granulocytarnych czynników wzrostu?
Granulocytarne czynniki wzrostu nie powinny być stosowane rutynowo ani bezrefleksyjnie. Najważniejsza zasada brzmi: nie stosujemy G-CSF do leczenia bezobjawowej neutropenii, czyli takiej, która nie wiąże się z infekcją ani gorączką. Dotyczy to w szczególności pacjentów z chorobą nowotworową w stadium przerzutowym, u których liczba neutrofili nie spadła poniżej 500/µl.
Zdarzają się sytuacje, w których pacjent trafia do lekarza z neutropenią rzędu 1000/µl, ale bez gorączki, bez żadnych objawów infekcji i mimo to dostaje G-CSF. Często dzieje się tak dlatego, że lekarz niebędący onkologiem zna ten lek, ale nie zna precyzyjnych wskazań do jego stosowania.
To błąd. Podanie G-CSF w takiej sytuacji nie przynosi korzyści, a może nawet zaszkodzić. Trzeba pamiętać, że każdy preparat z tej grupy to silny bodziec dla organizmu – można powiedzieć, że działa jak zastrzyk adrenaliny dla szpiku kostnego. Wymusza on na organizmie intensywną produkcję krwinek, często ponad naturalną wydolność.
Jakie to mogą być skutki?
Najczęstszym skutkiem ubocznym jest ból – szczególnie bóle mięśniowo-stawowe i tzw. objawy grypopodobne. Większość pacjentów po podaniu G-CSF czuje się po prostu źle: są obolali, rozbici, zmęczeni. Ale konsekwencje mogą być też bardziej poważne zwłaszcza przy długotrwałym, powtarzalnym stosowaniu tych leków bez wskazań. Posłużę się tu analogią: wyobraźmy sobie człowieka, który regularnie zarywa noce i nadużywa kawy czy innych środków stymulujących, by skrócić czas snu, więcej zrobić w ciągu dnia nie dając organizmowi czasu na naturalną regenerację. Na początku widać korzystne efekty zwiększonego wysiłku. Ale jeśli robi to stale, jego organizm zaczyna się wyniszczać – jest coraz bardziej wyczerpany, traci koncentrację, spada jego ogólna wydolność. Po prostu przekracza naturalne możliwości organizmu.
Ze szpikiem jest podobnie. Jeśli stale stymulujemy go ponad jego fizjologiczną wydolność nie dając czasu na regenerację, w końcu przestaje sobie radzić. Możemy raz, dwa, pięć razy wymusić intensywną produkcję, ale jeśli robimy to przez miesiące czy lata, to prędzej czy później ten układ się wyczerpie. I nie ma w tym nic dziwnego – to biologia, nie magia.
Dlatego stosowanie G-CSF zawsze powinno być dobrze uzasadnione klinicznie, z zachowaniem rozwagi i świadomości długofalowych skutków.