Naukowcy z UJ pracują nad zatrzymaniem procesu podziału komórek nowotworowych. Idea polega na zablokowaniu działania białka odgrywającego kluczową rolę w replikacji i naprawie DNA. Zespół poszukuje cząsteczek zdolnych do tego, co mogłoby otworzyć drogę do dalszych badań i rozwoju nowej terapii przeciwnowotworowej.
Oparcie terapii przeciwnowotworowej na powstrzymaniu dzielenia się komórek nowotworowych oraz zaburzeniu powielania i naprawy ich materiału genetycznego (tak działa m.in. chemioterapia) wydaje się prostym i intuicyjnym pomysłem, jednak opracowanie wykorzystujących go protokołów terapeutycznych jest wielkim wyzwaniem dla nauki. Trzeba przede wszystkim opracować cząsteczkę która, będąc bezpieczną dla komórek prawidłowych, skutecznie zablokuje mechanizm replikacji (powielania) i naprawy DNA znajdującego się w jądrach komórek nowotworowych.
Prowadzone na Uniwersytecie Jagiellońskim badania mają na celu odkrycie cząsteczki, która spowoduje, że funkcja jednego z białek, kluczowych dla wspomnianych procesów, zostanie upośledzona. Tym biłkiem jest PCNA (z ang. Proliferating Cell Nuclear Antigen).
Blokada PCNA kluczem do sukcesu
PCNA tworzy pierścień otaczający nić DNA i działa jako kluczowy białkowy „pierścień” (klampa) otaczający nić DNA i umożliwia funkcjonowanie enzymów odpowiedzialnych za replikację oraz naprawę materiału genetycznego. Dla komórek nowotworowych, które dzielą się szczególnie intensywnie, sprawne działanie tego białka jest warunkiem ich przetrwania. Zaburzenie jego funkcji prowadzi do tzw. stresu replikacyjnego — stanu, w którym komórka nie potrafi ani poprawnie skopiować, ani naprawić DNA, co może zakończyć się jej śmiercią.
Zespół naukowców z Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Krakowa proponuje, by zamiast blokować interakcje PCNA z innymi białkami, uniemożliwić mu wiązanie się z DNA. Badacze wykorzystują do tego specjalny aptamer — krótką, jednoniciową cząsteczkę DNA o bardzo wysokim powinowactwie do PCNA. Odciąga ona białko od właściwego celu, czyli dwuniciowych cząsteczek DNA, skutecznie blokując jego funkcje. Opracowany, jednoniciowy DNA wykazuje znacząco wyższe powinowactwo do PCNA niż helisa DNA (podstawowy element struktury przestrzennej cząsteczki DNA). i dzięki temu wygrywa konkurencję.
Odkryta przez nas cząsteczka należy do kategorii aptamerów DNA, czyli jednoniciowych cząsteczek kwasu deoksyrybonukleinowego o długości kilkudziesięciu nukleotydów. Opracowaliśmy szczególny aptamer DNA, który wykazuje na tyle wysokie powinowactwo do białka PCNA, że jest w stanie nie dopuścić do jego połączenia się z dwuniciowym DNA. Wykorzystując unikatowe własności aptameru DNA wiążącego PCNA prowadzimy badania, których celem jest identyfikacja innych, niskocząsteczkowych związków blokujących możliwość wiązania przez PCNA dwuniciowego DNA, znajdującego się w jądrach komórkowych – wyjaśnia dr hab. Wojciech Strzałka z Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii UJ, współtwórca wynalazku.
Zobacz: Badanie genów w onkologii – współczesne metody, znaczenie kliniczne i kierunki rozwoju
Dalsze badania pozwolą opracować cząsteczki o ulepszonych parametrach
Konieczne są dalsze badania, które jednoznacznie potwierdzą, że zastosowane podejście eksperymentalne jest prawidłowe. Jest ono bowiem zupełnie nowe podejście w projektowaniu przyszłych terapii przeciwnowotworowych. Dotąd naukowcy koncentrowali się na blokowaniu oddziaływania białka PCNA z białkami kopiującymi i naprawiającymi DNA. Zespół badaczy z Krakowa, patrząc na procesy kopiowania DNA, wykonał niejako krok wstecz i wyszedł z propozycją blokowania replikacji na wcześniejszym etapie, tak by PCNA w ogóle nie połączyło się z DNA.
Proponowane przez nas rozwiązanie może potencjalnie znaleźć praktyczne zastosowanie, ponieważ poszukiwane przez nas cząsteczki mogłyby być dostarczone do komórek nowotworowych bezpośrednio za pomocą zaawansowanych i już istniejących nośników leków. W ten sposób można ograniczyć ryzyko, że inhibitor podziałów komórkowych zaburzy u chorych dzielenie się komórek zdrowych. Poza tym wyobrażam sobie, że w przypadku powodzenia, dzięki dalszym badaniom przedklinicznym, można będzie opracować cząsteczki o ulepszonych parametrach, które będą skutecznie blokować aktywność PCNA w komórkach – mówi dr hab. Monika Bzowska, prof. UJ z Zakładu Biochemii Komórki UJ.
Warto podkreślić, że blokowanie aktywności PCNA w komórkach nowotworowych powinno nie tylko ograniczyć namnażanie tych komórek, ale również zwiększyć ich wrażliwość na chemioterapeutyki uszkadzające DNA, takie jak: etopozyd, doksorubicyna czy cisplatyna. Zdolność komórek nowotworowych do naprawy DNA uszkodzonego w wyniku działania takich leków, a tym samym ucieczki przed programowaną śmiercią, w przypadku niektórych chorych znacząco ogranicza skuteczność obecnie stosowanych metod leczenia.
Potrzebne wsparcie dla dalszych etapów badań
Obecnie badania znajdują się na etapie przedklinicznym. Naukowcy opracowali już test umożliwiający identyfikację kolejnych związków blokujących aktywność PCNA i poszukują partnerów do dalszego rozwoju technologii. Jeśli wyniki zostaną potwierdzone, proponowana metoda może stać się podstawą nowej generacji terapii przeciwnowotworowych, ukierunkowanych na fundamentalne procesy biologiczne komórki.
Źródło: Uniwersytet Jagielloński
Europa w wyścigu innowacji medycznych. Gdzie dziś znajduje się sektor life sciences?