Onkologia należy do jednej z najszybciej rozwijających się dziedzin medycyny. Tak jak w każdej dziedzinie, są odkrycia, które sprawdziły się i przynoszą ogromne korzyści chorym, a są też takie, które budziły nadzieję, ale ich nie spełniły. Prof. dr hab. n. med. Jacek Jassem, wieloletni kierownik Katedry i Kliniki Onkologii i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, przedstawia swój subiektywny ranking największych sukcesów i niespełnionych nadziei ostatnich 25 lat w onkologii.
„Jeszcze w 2000 r. leczenie systemowe nowotworów oparte było na chemioterapii. Leczenie celowane dopiero raczkowało. Immunoterapia oznaczała wówczas przede wszystkim interferon i interleukina-2. Ich już prawie nie stosuje się w onkologii, ponieważ obecnie mamy leki, które są niezwykle skuteczne. Biologia molekularna też prawie nie istniała, ponieważ wtedy jeszcze nie znaliśmy profilu molekularnego nowotworów” – wspomina prof. Jassem.
Co zmieniło leczenie nowotworów? Prof. Jacek Jassem o sukcesach i rozczarowaniach ostatnich 25 lat
Z tego artykułu dowiesz się:
– Jak zmieniło się leczenie nowotworów od 2000 roku?
– Leki celowane – czy to jeden z największych sukcesów onkologii
– Jak immunoterapia zmieniła leczenie czerniaka i raka płuca?
– Na czym polega terapia CAR-T?
– Na czym polega profilowanie molekularne i leczenie agnostyczne
– Które metody leczenia nowotworów nie spełniły oczekiwań?
– Dlaczego terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe rozczarowały?
Mamy ponad 20 tys. genów
Przełom w onkologii dokonał się przede wszystkim dzięki badaniom podstawowym. Kluczowe znaczenie miały wcześniejsze odkrycia dotyczące struktury DNA, a następnie gwałtowny rozwój genomiki, technik sekwencjonowania i biologii molekularnej nowotworów. (Strukturę DNA opisano w 1953 roku. W ostatnich 25 latach przełomem był przede wszystkim rozwój sekwencjonowania, genomiki nowotworów i profilowania molekularnego).
Szczególne znaczenie miał uruchomiony w 2006 roku program The Cancer Genome Atlas (TCGA), który pozwolił scharakteryzować molekularnie ponad 20 tys. próbek obejmujących 33 typy nowotworów*.
„Mamy ponad 20 tys. genów i w każdym z nich może dojść do niepoliczalnej liczby zaburzeń. Zrozumienie, które z nich napędzają rozwój nowotworu, umożliwiło odejście od nieselektywnych metod leczenia. Jeżeli wiemy, że dane zaburzenie molekularne odpowiada za rozwój nowotworu, możemy próbować je zahamować. To zasadnicza różnica w porównaniu z klasyczną chemioterapią. Chemioterapia niszczy wszystkie dzielące się komórki, także zdrowe, co czyni ją leczeniem toksycznym i obciążającym. Terapie celowane działają znacznie bardziej precyzyjnie. Jeśli trafiamy w piętę achillesową nowotworu, leczenie jest skuteczniejsze i mniej toksyczne” – wyjaśnia ekspert.
Pierwszy sukces – leki celowane
Jednym z pierwszych i najbardziej spektakularnych przykładów skutecznego leczenia celowanego był imatynib. Lek odmienił oblicze onkologii. Imatynib znalazł zastosowanie przede wszystkim w przewlekłej białaczce szpikowej (CML). Po raz pierwszy nowotwór złośliwy stał się modelem skutecznej terapii molekularnej.
„Niechętnie używam określenia „przełom w onkologii”, bo ono jest nadużywane. W przypadku tego leku jednak nie jest to nadużycie – stanowił on ogromny krok. Dzięki niemu chorzy na CML uzyskali przeżycie zbliżone do populacyjnego. Żyją latami, umierają niekoniecznie z powodu nowotworu, a najczęściej w sposób naturalny z innych przyczyn” – informuje ekspert.
Z czasem okazało się, że imatynib jest skuteczny także w innych nowotworach, przede wszystkim w GIST. Jest to rzadki mięsak przewodu pokarmowego, całkowicie chemiooporny. W przypadku dużych, miejscowo zaawansowanych guzów GIST radykalny zabieg może być początkowo niemożliwy lub bardzo rozległy. Leczenie imatynibem może zmniejszyć guz i u części chorych umożliwić operację. Po leczeniu imatynibem następuje istotna regresja, co również tym chorym daje szansę na długie życie. „Dajemy im czasem szansę na zabieg operacyjny, który można wykonać w momencie, kiedy guz bardzo się zmniejszy. Dajemy im szansę po leczeniu operacyjnym stosując ten lek. Ci chorzy naprawdę wracają do zdrowia” – podkreśla onkolog.
Tak więc rozwój diagnostyki molekularnej otworzył możliwość zastosowania tego samego leku w różnych nowotworach, jeśli występuje w nich wspólna zmiana molekularna.
Jako kolejny spektakularny przykład zastosowania leczenia celowanego, onkolog podaje raka gruczołowego płuca, który jest konglomeratem kilkudziesięciu rzadkich nowotworów, np. z rearanżacją genu ALK, mutacją w genie EGFR. W wybranych grupach chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca, np. z rearanżacją genu ALK, zastosowanie kolejnych generacji leków celowanych pozwoliło uzyskać wieloletnie przeżycia, które wcześniej należały do rzadkości.
„Leki celowane znalazły też zastosowanie w uzupełnieniu zabiegu chirurgicznego i radioterapii, dając fantastyczne wyniki. Leki te przyjmuje się doustnie, nie są specjalnie toksyczne, każdy z nich znalazł zastosowanie w chorobie zaawansowanej i uzupełnieniu terapii miejscowych” – mówi prof. Jassem.
Rak piersi ma kilka podtypów. Są raki luminalne, które lepiej rokują, jest rak potrójnie ujemny, szczególnie agresywny. Rak HER2-dodatni też był zaliczany do raków agresywnych, źle rokujących. W latach 90. ubiegłego wieku mediana przeżycia całkowitego w chorobie rozsianej wynosiła 12-18 miesięcy. Publikacja, która ukazała się w „New England Journal of Medicine” w 1998 r., pokazała, że dodanie trastuzumabu, czyli przeciwciała skierowanego przeciw receptorowi HER2, znacząco poprawia wyniki leczenia chorych na rozsianego HER2-dodatniego raka piersi. Później wykazano, że trastuzumab poprawia wyniki również w leczeniu uzupełniającym, zmniejszając ryzyko nawrotu choroby.
Dzięki trastuzumabowi i kolejnym lekom anty-HER2 rokowanie chorych na HER2-dodatniego raka piersi zdecydowanie się poprawiło. Ten podtyp nie jest już automatycznie utożsamiany z bardzo złym rokowaniem. Nastąpiła seria nowych odkryć i nowych leków anty-HER2. Pojawiły się choćby koniugaty, czyli połączenie przeciwciała monoklonalnego z lekiem cytotoksycznym (chemioterapeutykiem). Ekspert podkreśla, że rokowania chorych poprawiają się wraz z każdą nowszą generacją leków z danej grupy.
Czytaj również: Na czym polega terapia celowana molekularnie w onkologii?
Drugi sukces – immunoterapia
Jednym z największych osiągnięć onkologii XXI wieku było zastosowanie inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego. Leki te nie atakują bezpośrednio komórek nowotworowych, lecz znoszą mechanizmy hamujące odpowiedź immunologiczną organizmu. Odkrycia, które doprowadziły do rozwoju tej metody leczenia, zostały w 2018 roku uhonorowane Nagrodą Nobla (James P. Allison i Tasuku Honjo) w dziedzinie fizjologii lub medycyny. „Nadanie pełnej mocy naszemu układowi odpornościowemu, przyhamowywanemu przez komórki nowotworowe, pozwoliło osiągnąć spektakularną poprawę wyników leczenia, najpierw w zaawansowanym czerniaku” – przypomina onkolog.
Nagle okazało się, że w rozsianym czerniaku, w którym większość chorych umierała w ciągu roku, można osiągnąć wieloletnie przeżycia. Żyją oni teraz z kontrolowanym nowotworem tak jak osoby zdrowe i umierają z innych powodów. U części chorych na rozsianego czerniaka immunoterapia pozwala uzyskać wieloletnią kontrolę choroby, a niekiedy trwałą odpowiedź na leczenie. Dla tej grupy pacjentów nowotwór może stać się chorobą przewlekłą.
Później immunoterapia wkroczyła do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca, a następnie do wielu innych nowotworów.
Czytaj również: Jak działa immunoterapia nowotworów i u których chorych może być stosowana?
Trzeci sukces – terapie komórkowe
Terapie CAR-T są nazywane „żywym lekiem”. Od pacjenta pobierane są limfocyty T, które w warunkach laboratoryjnych poddaje się modyfikacji genetycznej i namnażaniu. Limfocyty są następnie namnażane i przygotowywane do podania. Cały proces – od pobrania komórek do infuzji gotowego produktu – trwa zazwyczaj kilka tygodni.**
Czytaj również: Terapia CAR-T – na czym polega i komu może pomóc?
Czwarty sukces – profilowanie molekularne
„W wielu nowotworach nie zabieramy się do leczenia, jeżeli nie wiemy, jaki jest jego profil molekularny, bo bez tego nie jest możliwe zindywidualizowanie leczenia. Takie leczenie jest znacznie skuteczniejsze i znacznie mniej toksyczne niż stosowana wcześniej chemioterapia. Dzięki profilowaniu molekularnemu teraz wiemy, z jakim konkretnie nowotworem u danego chorego musimy sobie poradzić, biorąc pod uwagę, co napędza jego wzrost, czyli wadę genetyczną” – wyjaśnia ekspert.
Profesor Jassem przywołuje popularny obecnie termin – leczenie agnostyczne. Coraz większe znaczenie ma nie tylko miejsce, w którym powstał nowotwór, ale także konkretna zmiana molekularna obecna w jego komórkach. Oznacza to możliwość zastosowania tego samego leku u chorych na różne nowotwory, jeśli mają one wspólną zmianę molekularną.
„Jeżeli znajdziemy w jakimś nawet bardzo rzadkim nowotworze, na przykład w raku ślinianki, jakąś wadę genetyczną, która jest celem molekularnym leku stosowanego wcześniej w innym raku, to możemy po niego sięgnąć. Czyli lek jest zarejestrowany nie dla nowotworu, tylko dla danej mutacji i to jest leczenie agnostyczne” – mówi onkolog.
Czytaj również: Jak profil molekularny guza pomaga dobrać leczenie nowotworu?
Czytaj również: Jak nowoczesne terapie zmieniły rokowanie chorych na raka piersi?
Rozczarowania według prof. Jassema
Jako pierwsze ekspert wymienia wysokodawkową chemioterapię. „Wydawało się nam, że jeżeli zastosujemy ogromną dawkę cytostatyku, która zabije szpik kostny – oczywiście trzeba go było później odbudować, co się robi w nowotworach hematologicznych – to zostanie zabita każda komórka nowotworowa i pacjent zostanie wyleczony. Takie postępowanie było bardzo popularne w Stanach Zjednoczonych. Okazało się, że nie da się tak leczyć nowotworów litych i właściwie ta metoda poszła w ich przypadku w zapomnienie, jest stosowana w hematologii” – tłumaczy prof. Jassem.
Drugie rozczarowanie to terapie antyangiogenne. W ich przypadku teoria była taka, że jeżeli nowotwór się zagłodzi, czyli zniszczy się naczynia krwionośne, które go zaopatrują, to on powinien umrzeć. „Niektóre z tych leków są do dzisiaj stosowane, ale nie są żadnym cudem” – zaznacza onkolog.
Trzecie rozczarowanie to terapie genowe. Rozczarowaniem okazały się próby bezpośredniego naprawiania lub zastępowania wadliwych genów w komórkach nowotworowych. Ze względu na ogromną różnorodność genetyczną guzów podejście to nie przyniosło dotąd oczekiwanych efektów w leczeniu większości nowotworów litych. Nie oznacza to jednak, że metody genowe nie są wykorzystywane w onkologii – modyfikacja genetyczna stanowi podstawę terapii CAR-T.
Czwarte rozczarowanie to terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe. „Budziły wiele nadziei. Wydawało się, że podanie szczepionki, czyli swoiste uzbrojenie układu immunologicznego, pomoże zwalczyć nowotwór. Niestety, ten entuzjazm po latach został ostudzony” – komentuje prof. Jassem. Nie dotyczy to szczepień profilaktycznych przeciw HPV i HBV, które zmniejszają ryzyko rozwoju nowotworów związanych z tymi wirusami. Skuteczność szczepień profilaktycznych przeciw nowotworom wirusozależnym potwierdza National Cancer Institute.***
Historia onkologii pokazuje, że nie każda obiecująca koncepcja od razu przekłada się na skuteczne leczenie. Niektóre metody okazały się mniej skuteczne, niż początkowo oczekiwano, inne znalazły zastosowanie tylko w wybranych nowotworach. Największą zmianą ostatnich 25 lat jest jednak odejście od traktowania nowotworów wyłącznie według miejsca ich powstania. Coraz częściej o wyborze terapii decydują ich cechy biologiczne i molekularne, a leczenie jest dobierane indywidualnie do konkretnego chorego.
Leki celowane, immunoterapia, CAR-T i diagnostyka molekularna zmieniły leczenie nowotworów. Prof. Jacek Jassem wskazuje również największe rozczarowania onkologii.
* The Cancer Genome Atlas Program (TCGA). https://www.cancer.gov/ccg/research/genome-sequencing/
** Wytyczne FDA Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products Guidance for Industry, https://www.fda.gov/media/156896/download
*** NIH/NCI 467 – Development of Cancer Immunoprevention Agents https://sbir.cancer.gov/small-business-funding/contracts/current-solicitation/467
Czytaj także:
Terapia celowana molekularnie w onkologii – od idei medycyny personalizowanej do praktyki klinicznej
Immunoterapia nowotworów – mechanizmy działania, skuteczność i nowe kierunki leczenia
Terapia CAR-T – komu może pomóc i o co w niej chodzi
Onkologia precyzyjna – personalizacja leczenia nowotworów w oparciu o profil molekularny guza
Przełomowe rozwiązania, które odmieniły losy chorych na raka piersi