Precyzyjne rozpoznanie rodzaju nowotworu jest jednym z najważniejszych warunków właściwego zaplanowania leczenia. Naukowcy z Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie opracowali modele wykorzystujące profile metylacji DNA oraz algorytmy uczenia maszynowego do klasyfikowania tkanek zdrowych i nowotworowych. Rozwiązanie zostało sprawdzone na danych obejmujących łącznie blisko 17 tys. profili metylacji DNA. Wyniki badania opublikowano 19 maja 2026 roku w czasopiśmie „Genome Medicine”.
Autorami pracy są Jan Bińkowski i prof. Tomasz K. Wojdacz z Samodzielnej Pracowni Epigenetyki Klinicznej oraz Regionalnego Centrum Medycyny Cyfrowej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego. Badacze przedstawili dwa modele klasyfikacyjne. Pierwszy umożliwia rozróżnianie 54 kategorii obejmujących zdrowe tkanki oraz nowotwory, natomiast drugi został opracowany z myślą o klasyfikacji 59 podtypów nowotworów ośrodkowego układu nerwowego.
Metylacja DNA jako źródło informacji o nowotworze
Metylacja DNA jest jednym z mechanizmów epigenetycznych regulujących aktywność genów. Nie zmienia samej sekwencji DNA, ale może wpływać na to, które geny pozostają aktywne, a które zostają wyciszone. Charakterystyczne wzory metylacji mogą być związane z typem komórki, tkanką, z której pochodzi materiał, oraz procesami chorobowymi, w tym rozwojem nowotworu.
W praktyce oznacza to, że profil metylacji może działać jak molekularny zapis pozwalający odróżnić określone rodzaje tkanek i nowotworów. Liczba analizowanych miejsc w genomie jest jednak bardzo duża, dlatego interpretowanie takich danych wymaga zastosowania metod obliczeniowych. W badaniu zespołu PUM wykorzystano algorytmy uczenia maszynowego, które na podstawie wybranych biomarkerów miały rozpoznawać charakter badanego materiału.
Autorzy zwracają uwagę, że stosowanie uczenia maszynowego do danych molekularnych wiąże się z ryzykiem przeszacowania skuteczności modelu. Może do tego prowadzić między innymi niekontrolowane przenikanie informacji pomiędzy zbiorami treningowymi i testowymi, nierównomierna liczba próbek poszczególnych nowotworów, różnice między laboratoriami oraz niejednakowe sposoby przygotowania materiału. Dlatego podczas opracowywania modeli zastosowano rozwiązania mające ograniczać wpływ tych problemów.
Podstawowy zbiór służący do opracowania modelu obejmował 10 756 profili metylacji DNA pochodzących od 9242 dawców. Reprezentowały one 54 kategorie zdrowych tkanek, nowotworów pierwotnych oraz zmian przerzutowych. Dane pochodziły przede wszystkim z publicznych repozytoriów Genomic Data Commons i Gene Expression Omnibus, a częściowo również z wcześniejszych badań zespołu.
Model oceniono następnie na niezależnym zbiorze walidacyjnym obejmującym 2306 profili z 28 różnych badań. W jego skład wchodziły dane dotyczące zdrowych tkanek, 19 rodzajów guzów pierwotnych oraz próbek przerzutowych. Osobną część projektu stanowiła analiza 3905 profili metylacji nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Łącznie w poszczególnych etapach badania wykorzystano więc 16 967 profili metylacji DNA.
Badacze zadbali między innymi o to, aby próbki pochodzące od tej samej osoby nie trafiały jednocześnie do zbioru służącego do trenowania modelu i do zbioru testowego. Jak wykazano, około 15 proc. dawców w jednym z wykorzystywanych repozytoriów było powiązanych z więcej niż jednym profilem metylacji. Tradycyjny, losowy podział samych próbek mógłby więc prowadzić do sztucznego zawyżenia wyników.
Prostszy model okazał się skuteczniejszy. Osobny model dla nowotworów ośrodkowego układu nerwowego
Naukowcy porównali siedem algorytmów uczenia maszynowego, w tym regresję logistyczną, maszyny wektorów nośnych, las losowy, drzewo decyzyjne oraz wielowarstwową sieć neuronową. Najlepsze wyniki uzyskały stosunkowo proste modele: regresja logistyczna oraz maszyna wektorów nośnych. Do ostatecznej klasyfikacji wybrano regresję logistyczną, między innymi ze względu na większą możliwość interpretacji wyników i uzyskiwanie oszacowania prawdopodobieństwa poszczególnych rozpoznań.
Ogólny klasyfikator wykorzystywał poziomy metylacji w 1208 miejscach CpG, czyli fragmentach DNA, w których może dochodzić do metylacji. Model osiągnął zbalansowaną dokładność na poziomie 0,90 w rozróżnianiu 54 kategorii zdrowych i nowotworowych tkanek. W ponad 75 proc. analizowanych kategorii wartość miary F1, uwzględniającej zarówno czułość, jak i precyzję rozpoznania, wynosiła co najmniej 0,85.
Najczęściej występujące błędy dotyczyły nie tyle wskazania niewłaściwego narządu, ile rozróżnienia blisko spokrewnionych podtypów zmian. Przykładem było klasyfikowanie niektórych przypadków naciekającego raka przewodowego piersi jako raka zrazikowego. Model częściej wykazywał również większą pewność w przypadku prawidłowych niż błędnych wskazań, co może być pomocne przy ocenie wiarygodności pojedynczego wyniku.
W niezależnym zbiorze danych skuteczność była nieco niższa. Zbalansowana dokładność wyniosła 0,85 dla guzów pierwotnych i zdrowych tkanek oraz 0,91 przy wskazywaniu tkanki pochodzenia przerzutów. Po odrzuceniu próbek uznanych przez dodatkowy algorytm za nietypowe lub obarczone możliwymi nieprawidłowościami wartości te wzrosły odpowiednio do 0,88 i 0,95. Wyniki pokazują jednocześnie, jak duże znaczenie dla działania modelu ma jakość materiału oraz jego zgodność z danymi wykorzystanymi podczas trenowania systemu.
Drugie rozwiązanie opracowano na podstawie danych dotyczących nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Model oparty na regresji logistycznej osiągnął zbalansowaną dokładność 0,94 w klasyfikacji 59 podtypów guzów.
To obszar, w którym profilowanie metylacji DNA ma już uznaną pozycję diagnostyczną. Klasyfikacja WHO nowotworów ośrodkowego układu nerwowego wskazuje profil metylacji jako kryterium istotne lub pożądane w diagnostyce wielu typów guzów. Eksperckie rekomendacje podkreślają jednak, że wynik klasyfikatora powinien być interpretowany w połączeniu z obrazem histopatologicznym, informacjami molekularnymi oraz pełnym kontekstem klinicznym pacjenta.
Oznacza to, że klasyfikator molekularny nie zastępuje automatycznie oceny patomorfologa. Może natomiast dostarczać dodatkowych danych, szczególnie w przypadkach trudnych diagnostycznie, niejednoznacznych lub takich, w których obraz mikroskopowy nie pozwala na dostatecznie precyzyjne określenie rodzaju guza.
Czy model może zostać wykorzystany w płynnej biopsji?
Autorzy przeprowadzili również niewielką analizę sprawdzającą możliwość zastosowania klasyfikatora do próbek wolnego DNA krążącego we krwi, wykorzystywanego w tzw. płynnej biopsji. Do tej części badania włączono jedynie 11 próbek pochodzących od pacjentów z nowotworami piersi, jelita grubego i płuca. Model prawidłowo sklasyfikował sześć z nich. Rozpoznał wszystkie trzy próbki związane z rakiem piersi, trzy z czterech próbek raka jelita grubego i żadnej z czterech próbek raka płuca.
Wynik ten nie pozwala jeszcze uznać opracowanego rozwiązania za gotowy test oparty na płynnej biopsji. Model był trenowany przede wszystkim na DNA pochodzącym z tkanek. Tymczasem wolne DNA obecne w osoczu stanowi mieszaninę materiału uwalnianego przez różne komórki organizmu, a udział DNA nowotworowego może być niewielki. W próbkach pochodzących od pacjentów z rakiem płuca sygnał związany z komórkami krwi prawdopodobnie utrudniał właściwe wskazanie pochodzenia nowotworu. Sami autorzy wymieniają ograniczoną przydatność modelu do analizy krążącego wolnego DNA jako jedno z ograniczeń badania.
Płynna biopsja pozostaje zatem możliwym kierunkiem dalszego rozwoju technologii, ale wymaga osobnych, znacznie większych badań oraz modeli dostosowanych do specyfiki materiału pobieranego z krwi lub innych płynów ustrojowych.
Od modelu badawczego do diagnostyki klinicznej
Opracowane klasyfikatory zostały udostępnione za pośrednictwem internetowej platformy Omics-based Predictive Platform. System umożliwia standaryzowane przetwarzanie surowych danych, kontrolę ich jakości, uzupełnianie brakujących informacji oraz generowanie predykcji przy użyciu modeli uczenia maszynowego.
Publikacja przedstawia jednak przede wszystkim wyniki prac badawczych i walidacji obliczeniowej. Nie oznacza automatycznego wprowadzenia testu do rutynowej diagnostyki ani zastąpienia obecnie stosowanych badań histopatologicznych i molekularnych. Przed klinicznym zastosowaniem rozwiązania konieczne byłoby między innymi potwierdzenie jego działania w prospektywnych badaniach, określenie standardów pobierania i przygotowania próbek, zasad interpretowania wyniku oraz miejsca testu w całej ścieżce diagnostycznej.
Autorzy wskazują również na ograniczenia związane z jakością danych dostępnych w publicznych repozytoriach. Nie wszystkie próbki posiadały kompletne informacje o stopniu zaawansowania nowotworu, szczegółowym rozpoznaniu histopatologicznym czy zawartości komórek nowotworowych. Poszczególne badania różniły się też sposobem przygotowania i przechowywania materiału. Dodatkowym ograniczeniem było wykorzystanie określonych generacji mikromacierzy, co zawężało analizę do wspólnego zestawu miejsc CpG.
Mimo tych zastrzeżeń projekt pokazuje, że połączenie biomarkerów epigenetycznych z odpowiednio zaprojektowanym modelem uczenia maszynowego może dostarczać informacji pomocnych w klasyfikowaniu wielu rodzajów nowotworów. Istotnym elementem pracy jest nie tylko liczba przeanalizowanych próbek, lecz także próba ograniczenia typowych problemów towarzyszących wykorzystywaniu sztucznej inteligencji w medycynie, takich jak przenikanie danych między zbiorami, nierównowaga poszczególnych klas czy wpływ nietypowych próbek na końcową predykcję.
Co to oznacza dla pacjenta?
Opracowane modele nie są obecnie samodzielnym badaniem, na które pacjent może zostać skierowany w ramach standardowej diagnostyki onkologicznej. Wyniki badania wskazują jednak kierunek rozwoju bardziej precyzyjnej klasyfikacji nowotworów. W przyszłości analiza wzorów metylacji DNA może pomagać w rozpoznawaniu trudnych diagnostycznie guzów, ustalaniu tkanki pochodzenia nowotworu oraz uzupełnianiu informacji uzyskiwanych z badania histopatologicznego i innych testów molekularnych. Każdy wynik takiego klasyfikatora musiałby być oceniany łącznie z pozostałymi danymi medycznymi, a decyzje dotyczące leczenia nadal należałyby do zespołu prowadzącego pacjenta.
Praca została zaakceptowana in principle do publikacji w prestiżowym czasopiśmie Genome Medicine, 5-year, IF = 13.8 (2024). Bińkowski, J., Wojdacz, T.K. DNA methylation biomarkers-based pan-cancer classifier: predictive modeling for cancer classification. Genome Med 18, 66 (2026). https://doi.org/10.1186/s13073-026-01650-w
Czym jest metylacja DNA?
Metylacja DNA to mechanizm epigenetyczny wpływający na aktywność genów bez zmiany ich sekwencji. Charakterystyczne wzory metylacji mogą różnić się zależnie od rodzaju tkanki i procesu chorobowego, dlatego mogą być wykorzystywane jako biomarkery.
Czy model opracowany przez naukowców z PUM rozpoznaje raka?
Model klasyfikuje profile metylacji DNA i przypisuje je do określonych kategorii zdrowych lub nowotworowych tkanek. Nie jest obecnie samodzielnym testem przeznaczonym do rozpoznawania raka u pacjentów w rutynowej praktyce klinicznej.
Ile rodzajów tkanek i nowotworów rozróżnia model?
Ogólny klasyfikator obejmuje 54 kategorie zdrowych i nowotworowych tkanek. Osobny model służy do klasyfikacji 59 podtypów nowotworów ośrodkowego układu nerwowego.
Jak dokładne były opracowane modele?
W zbiorze testowym ogólny model uzyskał zbalansowaną dokładność 0,90, natomiast model dla nowotworów ośrodkowego układu nerwowego — 0,94. W niezależnym zbiorze walidacyjnym skuteczność ogólnego modelu była niższa i zależała między innymi od jakości oraz charakteru próbek.
Czy algorytm zastąpi badanie histopatologiczne?
Nie. Profilowanie metylacji DNA może uzupełniać diagnostykę, ale jego wynik powinien być interpretowany razem z badaniem histopatologicznym, wynikami innych analiz molekularnych i informacjami klinicznymi.
Czy rozwiązanie można już wykorzystać w płynnej biopsji?
Nie ma jeszcze wystarczających danych, aby uznać je za gotowy test oparty na płynnej biopsji. Wstępna analiza objęła tylko 11 próbek, a jej wyniki były zróżnicowane. Potrzebne są większe badania i modele opracowane specjalnie dla krążącego wolnego DNA.
Czy zastosowanie uczenia maszynowego oznacza wykorzystanie sztucznej inteligencji?
Uczenie maszynowe jest jednym z obszarów sztucznej inteligencji. W tym badaniu algorytm analizował wybrane wzory metylacji i na ich podstawie przypisywał próbki do określonych kategorii. Najlepsze wyniki uzyskał stosunkowo prosty i łatwiejszy do interpretacji model regresji logistycznej.
Źródło: Bińkowski J., Wojdacz T.K., „DNA methylation biomarkers-based pan-cancer classifier: predictive modeling for cancer classification”, „Genome Medicine”, tom 18, art. 66, 19 maja 2026 r., DOI: 10.1186/s13073-026-01650-w. Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, materiał „Fundament medycyny personalizowanej”, 19 maja 2026 r. cIMPACT-NOW update 9: rekomendacje dotyczące wykorzystywania profilowania metylacji DNA całego genomu w diagnostyce nowotworów ośrodkowego układu nerwowego.
• Artykuł zaktualizowano:
