Około 15 proc. populacji pacjentów z przerzutowym lub zaawansowanym rakiem pęcherza jest obciążona zmianami genetycznymi w receptorze czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR). Dla chorych, u których wykryto tego typu mutacje, szansą jest terapia celowana, która na razie nie jest dostępna w programie lekowym.
FGFR (ang. Fibroblast Growth Factor Receptor) jest receptorem czynnika wzrostu fibroblastów należącym do rodziny receptorów kinazy tyrozynowej. Receptor ten występuje na wszystkich komórkach organizmu. Odgrywa ważną rolę w procesach związanych z proliferacją (rozmnażaniem) komórek wielu tkanek i narządów, ale też w progresji i angiogenezie (tworzenie nowych naczyń krwionośnych zaopatrujących guz) nowotworów. Istnieją cztery główne rodzaje FGFR – od 1 do 4.
Eksperci zwrócili uwagę na potrzeby chorych z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem pęcherza moczowego podczas spotkania zorganizowanego przez Dziennikarski Klub Promocji Zdrowia.
Jak powinno się wykrywać mutacje FGFR
Normalnie funkcjonujący receptor działa po połączeniu liganda FGF (czynnik wzrostu fibroblastów). Natomiast w komórkach nowotworowych dochodzi do szeregu różnych nieprawidłowości genetycznych. Może to być amplifikacja genu, czyli zwiększenie liczby jego kopii, co przekłada się na zwiększenie ekspresji tego receptora na powierzchni komórek nowotworowych. Może dojść do mutacji bądź rearanżacji genowych i wtedy receptor jest cały czas aktywowany – wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Paweł Krawczyk, kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki Katedry i Kliniki Pulmonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
W przypadku raka pęcherza najwięcej nieprawidłowości zachodzi w receptorze FGFR3, co czyni go naturalnym celem terapeutycznym. Metod diagnostyki nieprawidłowości w genach FGFR jest wiele, ale najlepsze jest sekwencjonowanie nowej generacji, czyli NGS. Ponieważ nieprawidłowości genetycznych jest mnóstwo, nie wystarczy zastosować technikę PCR, która wykrywa najczęstsze mutacje, czy najczęstsze fuzje genowe. NGS wykrywa ich znacznie więcej. Co ważne, jest to technika finansowana przez NFZ – podkreśla prof. Krawczyk.
W oczekiwaniu na rewolucję
Dzięki nowoczesnym terapiom i diagnostyce molekularnej mówi się dziś o prawdziwej rewolucji w leczeniu nowotworów. Nie inaczej powinno być w przypadku raka pęcherza moczowego – choroby trudnej, często diagnozowanej w zaawansowanym stadium i podatnej na nawroty.
Obecnie w Polsce dostępne i refundowane są trzy nowoczesne terapie dla chorych na raka pęcherza moczowego. Natomiast biorąc pod uwagę częstość występowania nieprawidłowości w FGFR, zwłaszcza w genie FGFR3, wprowadzenie inhibitorów FGFR3 byłoby prawdziwą rewolucją, ponieważ mielibyśmy klasyczną terapię ukierunkowaną molekularnie, która jest stosowana u konkretnych pacjentów z nieprawidłowościami genetycznymi – podkreślił prof. Krawczyk.
Terapia nie jest jeszcze refundowana w Polsce, choć trwają starania, aby włączyć ją do programu lekowego P.141. Najbliżej refundacji jest erdafitynib. Ten lek celowany stosowany jest w drugiej i trzeciej linii leczenia, po niepowodzeniu chemioterapii i immunoterapii. Erdafitynib blokuje FGFR3 i powoduje, że ten receptor przestaje słać sygnał do proliferacji, czyli do podziału komórek nowotworowych, i zatrzymuje wzrost guza, powoduje apoptozę, czyli śmierć komórek nowotworowych.
Rak pęcherza moczowego – potrzeby chorych, oczekiwania klinicystów
Korzyści z zastosowania erdafitynibu
Jest to przełom. Lek ten wydłuża znamiennie statystycznie czas wolny od progresji w stosunku do innych metod leczenia, a mówimy o chorobie zaawansowanej. Pacjent będzie żył kilkanaście miesięcy bez postępu choroby. Nastąpi albo stabilizacja, albo remisja, czyli zmniejszą się zmiany nowotworowe. To oczywiście powoduje, że poprawia się jakość życia pacjenta, bo nie jest tak obciążonym nowotworem – mówi prof. Krawczyk.
Poza tym dzięki zastosowaniu erdafitynibu zmniejsza się ryzyko powstawania przyrzutów odległych do różnych narządów, w tym do ośrodkowego układu nerwowego. W konsekwencji zwiększa się całkowite przeżycie chorego.
Mamy dane, które mówią o tym, że rzeczywiście ten lek ukierunkowany molekularnie u pacjentów, u których zidentyfikowano konkretne mutacje, jest dużo lepszy po niepowodzeniu immunoterapii od chemioterapii, którą byśmy chcieli ratunkowo podać. Zapewnia wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi. Zapewnia również kilkakrotnie więcej całkowitych remisji niż chemioterapia – 6 proc. vs 1,5 proc. W przypadku częściowych remisji jest to 40 proc. vs 10. Mediana czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej to o 6 miesięcy więcej niż dla chemioterapii. Może nie jest to bardzo dużo, ale postęp w onkologii dokonuje się właśnie takimi małymi kroczkami. Gdy prześledzimy inne dane, to one mówią o tym, że już korzyść kilkumiesięczna w czasie całkowitego przeżycia, jest krokiem wartym podjęcia” – wyjaśnia dr hab. n. med. Jakub Żołnierek z Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Narodowego Instytutu Onkologii – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.
Mediana czasu przeżycia dla erdafitynibu wynosi 12 miesięcy vs 7 miesięcy dla chemioterapii. To jest uśrednienie, bo są pacjenci, którzy żyją latami dzięki tej terapii (erdafitynib został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych w 2019 r.). Oprócz tego jest to lek doustny, co jest niezwykle ważne dla chorych, bo nie muszą być hospitalizowani w celu podania.
Pierwszy krok do personalizacji leczenia
Trzeba trochę uważać na profil toksyczności, bo wraz z nowymi lekami pojawiają się pewne „egzotyczne” toksyczności, których musimy się nauczyć, jeśli chodzi o leczenie, zaopatrzenie. Lek na razie ma rejestrację do stosowania w leczeniu sekwencyjnym rozsiewu raka pęcherza, ale wiemy, że mutacje FGFR jeszcze częściej występują we wcześniejszych postaciach tego nowotworu. Również częściej w nowotworach górnych dróg moczowych względem pęcherza moczowego. Więc to będzie prawdopodobnie kolejne wykorzystanie tej możliwości terapeutycznej – dodaje dr hab. Jakub Żołnierek.
Ekspert podkreślił, że jest to pierwszy krok do personalizacji leczenia chorych na raka pęcherza moczowego. To się już ma miejsce w innych nowotworach, dla których leków ukierunkowanych molekularnie jest mnóstwo, jak np. w raku płuca. W raku pęcherza moczowego niewiele się działo przez lata. Dopiero od niedawna pojawiają się nowe technologie, nowe terapie o dużo wyższej skuteczność, mniejszej toksyczność. Być może te leki będą wykorzystywane jeszcze wcześniej niż w chorobie rozsianej, np. w miejscowo zaawansowanych rakach pęcherza moczowego – wyraża nadzieję ekspert.
