Dla pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym refundowanych jest coraz więcej nowych terapii, zwiększa się także ich dostępność od I linii leczenia. Chorzy mogą korzystać z coraz skuteczniejszych metod leczenia. Jednym z kluczowych obszarów innowacji jest możliwość zastosowania technologii CAR-T oraz terapii anty-BCMA.
Ekspert: Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prorektor ds. Szkoły Doktorskiej i Badań Klinicznych UML, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. Ekspert z dziedziny hematologii klinicznej i doświadczalnej. W badaniach naukowych zajmuje się biologią molekularną oraz charakterystyką procesów immunologicznych w przebiegu rozrostowych chorób hematologicznych.
Prof. dr hab. Krzysztof Giannopoulos podkreśla, że ostatnie decyzje refundacyjne zdecydowanie zmieniły rokowania chorych na szpiczaka plazmocytowego, a dostępność do leków w Polsce można określić jako dobrą albo nawet bardzo dobrą. Dla pacjentów zdiagnozowanych 2-3 lata temu mediana całkowitego przeżycia przekracza już 10 lat, a będzie jeszcze dłuższa w przypadku chorych, którzy są leczeni najnowocześniejszymi terapiami.
Wydłużenie przeżycia chorych na szpiczaka zależy od optymalizacji i maksymalizacji leczenia każdej linii. Ważne jest wprowadzanie terapii czterolekowych już od pierwszej linii, w tym przeciwciała anty-CD38. Nowością niewątpliwie będzie możliwość stosowanie belantamabu mafadotyny od pierwszego nawrotu. Mamy dostępne wszystkie przeciwciała dwuswoiste (bispecyficzne). To, co na pewno jest teraz najbardziej potrzebne, to technologia CAR-T – zauważa ekspert i dodaje, że w leczeniu szpiczaka plazmocytowego konieczność zastosowania immunoterapii pojawia się już od trzeciej linii. Mamy nadzieję, że III linia zostanie zabezpieczona przez CAR-T. Linia IV została uzupełniona jesienią ubiegłego roku dzięki refundacji pierwszego przeciwciała dwuswoistego oraz przez umieszczenie na tegorocznej kwietniowej liście refundacyjnej dwóch kolejnych przeciwciał dwuswoistych, które rozpoznają komórki szpiczakowe i komórki układu odpornościowego – dodaje ekspert.
Przeszczepienie nie tylko dla młodych
Chorzy na szpiczaka plazmocytowego leczeni są w zależności od tego, czy kwalifikują się do przeszczepienia czy też nie. Wcześniej ta procedura dedykowana była przede wszystkim osobom młodszym, teraz bardziej zwracamy uwagę na wiek biologiczny, a nie metrykalny. Mamy pojedynczych pacjentów powyżej 70. roku życia, którym doświadczone ośrodki transplantologiczne wykonują przeszczepy autologiczne. Jednak zdecydowana większość chorych nie będzie się kwalifikowała do tej procedury – stanowią oni aż 70 proc. Natomiast allogeniczne przeszczepienie jest proponowane w wyjątkowych, bardzo trudnych przypadkach, zazwyczaj nie w pierwszej linii – tłumaczy hematolog.
Chorzy niekwalifikujący się do przeszczepienia są leczeni w sposób ciągły, zaś ci, których czeka przeszczep – w sposób blokowy. Polega to na tym, że najpierw otrzymują leczenie indukujące, zmierzające do remisji, następnie wykonywane jest przeszczepienie, a po nim pacjent otrzymuje jeszcze leczenie konsolidujące i podtrzymujące. Tak wygląda optymalna sekwencja.
Kombinacja czterech leków już w pierwszym rzucie
Schemat czterolekowy: daratumab, bortezomib, lenalidomid, deksametazon jest zalecany już w pierwszej linii leczenia. Schemat ten zaczyna być uniwersalny, bo stosowany zarówno w grupie przeszczepowej jak i w grupie pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia. Wcześniej zarezerwowany był tylko dla młodych pacjentów, nieobciążonych czynnikami ryzyka.
Pierwszym lekiem w tym schemacie jest daratumab, przeciwciało monoklonalne, podawane w formie podskórnej, czyli bardzo wygodnie dla pacjenta. Drugi lek to bortezomib (inhibitor proteasomu), również podawany podskórnie. Trzeci jest lenalidomid – doustny lek immunomodulujący, i wreszcie deksametazon, steryd, podawany również doustnie. Tak że te cztery leki umożliwiają leczenie w zasadzie ambulatoryjne, do tego są bardzo skuteczne – mówi prof. Giannopoulos.
W programie lekowym szpiczaka plazmocytowego B.54 mamy obecnie ok. 10 terapii stosowanych w nawrocie choroby, więc możemy optymalizować leczenie. Jednak jeśli już wykorzystaliśmy cel, jakim jest CD38, tak naprawdę kolejne terapie z przeciwciałem monoklonalnym nie będą skuteczne. (CD38 to antygen, którego nadekspresja występuje w nieprawidłowych plazmocytach na wszystkich etapach rozwoju szpiczaka plazmocytowego – red.). Lenalidomid, czyli lek immunomodulujący, też nie będzie skuteczny w leczeniu pacjentów z nawrotem choroby, więc szukamy nowego celu. Ten nowy cel to antygen dojrzewania limfocytów B (BCMA). Jest to białko silnie ekspresjonowane na powierzchni komórek szpiczaka plazmocytowego – tłumaczy ekspert.
Chorzy niekwalifikujący się do przeszczepienia są leczeni w sposób ciągły, zaś ci, których czeka przeszczep – w sposób blokowy. Polega to na tym, że najpierw otrzymują leczenie indukujące, zmierzające do remisji, następnie wykonywane jest przeszczepienie, a po nim pacjent otrzymuje jeszcze leczenie konsolidujące i podtrzymujące. Tak wygląda optymalna sekwencja.
BCMA – kolejny cel terapeutyczny
Prof. Krzysztof Giannopoulos podkreśla, że BCMA jest dobrym celem do terapii i pojawiły się trzy nowe możliwości. Pierwsza to przeciwciała dwuswoiste. Ich dostępność w Polsce jest dokładnie taka sama jak w krajach Europy Zachodniej i Stanach Zjednoczonych – są trzy zarejestrowane i wszystkie są u nas refundowane. Druga opcja to terapia CAR-T, w której wykorzystuje się własne białe krwinki pacjenta do produkcji leku przeznaczonego tylko dla niego. Najpierw pobiera się limfocyty T chorego, które w laboratorium są tak programowane, aby znajdowały i niszczyły komórki szpiczaka. Własne limfocyty T pacjenta wyposaża się w białko o nazwie chimeryczny receptor antygenowy (CAR), które przyłącza się do antygenu BCMA i niszczy komórki nowotworowe. Technika CAR-T w szpiczaku plazmocytowym nie jest jeszcze refundowana.
Trzecia możliwość oddziaływania na antygen BCMA to nowy stary koniugat. Koniugat przeciwciało-lek – immunotoksyna belantamab mafodotyny – kiedyś stosowany był w w monoterapii, w którymś momencie został wyrejestrowany, a teraz ma dwie nowe rejestracje w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz pomalidomidem i deksametazonem. Mechanizm działania belantamabu mafodotyny jest bardzo korzystny, bo z jednej strony jest to immunotoksyna, czyli terapia zabijająca komórki, ale w sposób celowany, ponieważ przeciwciało łączy się z antygenem BCMA obecnym na komórkach plazmatycznych. Z drugiej strony nie możemy zapominać o skutecznej odpowiedzi układu odpornościowego, bo jest to nadal przeciwciało monoklonalne. Z tym że na mechanizmy immunologiczne nie zawsze możemy liczyć, bo pacjenci chorzy na szpiczaka mają niedobory odporności, ale wtedy dominuje element cytotoksyczny koniugatu. Stąd tak duża skuteczność tego leku dowiedziona w badaniach rejestracyjnych z ubiegłego roku. Rejestracja europejska jest z sierpnia 2025, czyli to jest bardzo aktualna sprawa – mówi ekspert.
Od czwartej linii leczenia hematolodzy mają do dyspozycji wszystkie trzy zarejestrowane przeciwciała dwuswoiste. Ich skuteczność jest porównywalna, chociaż nie ma badania bezpośrednio je porównującego. Pewne różnice między nimi jednak istnieją. Dwa celują w BCMA, trzeci w GPRC5D, to jest inny antygen, stąd też potencjalna możliwość sekwencjonowania tych terapii. Toksyczność tego leczenia jest toksycznością immunologiczną, do której musimy przygotować nasze ośrodki i lekarzy, którzy prowadzą chorych na szpiczaka plazmocytowego. Na początku leczenia pacjent wymaga dobrego monitorowania, ale później leczenie może być stosowane ambulatoryjnie, bo te przeciwciała mogą być stosowane w sposób podskórny – tłumacz hematolog.
Terapia CAR-T potrzebna jak najszybciej
Terapia CAR-T to terapia komórkowa, żywy lek, na który hematolodzy zajmujący się chorymi na szpiczaka plazmocytowego czekają z niecierpliwością. Mamy nowe analizy obserwacji prowadzonych ponad pięć lat od badania w trudnej populacji pacjentów z chorobą oporną i nawrotową, dla których nie było innej opcji leczenia. Pacjentów poddanych analizie było 97, 32 z nich miało czas wolny od progresji powyżej pięciu lat. To jest niesłychany wynik. Co więcej, 45 osób z tych 97 nadal żyje. Uzyskane wyniki porównywano z pochodzącymi z badania RWE LocoMMotion, w którym u takiej samej populacji pacjentów stosowano wszystkie inne możliwości leczenia (91 unikalnych schematów leczenia) poza CAR-T. Mediana czasu do progresji (PFS) wyniosła w nim tylko 4,6 miesiąca i tak naprawdę większość pacjentów umierała przed rokiem od czasu stwierdzenia oporności na trzy klasy leków. Cilta-cel produkt, który był podsumowywany w pięcioletniej analizie, o której mówiłem, wykazał wielokrotnie większą skuteczność – mediana PFS to 61 miesięcy, czyli co najmniej dziesięciokrotnie więcej.
Badania CARTITUDE-1 i CARTITUDE-4, z tą samą terapią cilta-cel, tylko wykorzystaną w innych populacjach pacjentów (CARTITUDE-4 we wcześniejszych nawrotach), wykazało jeszcze większą jej skuteczność.
Proces refundacyjny dla jednej z technologii CAR-T, ide-cel, rozpoczął się w styczniu, więc liczymy, że będzie ona dostępna jeśli nie na koniec tego roku, to na początku przyszłego – podsumował prof. Giannopoulos.
Czym jest szpiczak plazmocytowy?
Szpiczak plazmocytowy to nowotwór komórek plazmatycznych, które produkują nieprawidłowe białka. Choroba prowadzi do uszkodzenia szpiku, kości i układu odpornościowego.
Jakie nowoczesne terapie są dostępne w Polsce?
Pacjenci mają dostęp do schematów czterolekowych (daratumab, bortezomib, lenalidomid, deksametazon), przeciwciał dwuswoistych, immunoterapii celowanej na BCMA oraz koniugatów przeciwciało-lek, takich jak belantamab mafodotyny.
Czy terapia CAR-T jest już refundowana?
Terapia CAR-T w szpiczaku plazmocytowym nie jest jeszcze refundowana, jednak proces refundacyjny jest w toku i spodziewana jest dostępność w najbliższych latach.
Kto kwalifikuje się do przeszczepienia?
Decyzja zależy od wieku biologicznego pacjenta oraz stanu zdrowia. Przeszczepy autologiczne mogą być wykonywane nawet u osób powyżej 70. roku życia, natomiast przeszczep allogeniczny stosuje się w wyjątkowych przypadkach.
Jak wygląda leczenie pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu?
Pacjenci ci leczeni są w sposób ciągły, z użyciem schematów lekowych zapewniających kontrolę choroby, często ambulatoryjnie, z możliwością optymalizacji terapii przy nawrotach.
*** Tekst powstał na podstawie wystąpienia prof. Krzysztofa Giannopoulosa podczas XV Letniej Akademii Onkologicznej dla dziennikarzy.
Nowotwory mielodysplastyczne. Jest dostępny lek, który pozwoli ograniczyć liczbę przetoczeń krwi