Przez ostatnie 25 lat nie powstał żaden lek dla chorych na glejaka. Wreszcie taki się pojawił. Europejska Agencja Leków (EMA) zarekomendowała w lipcu rejestrację worasidenibu, stosowanego już m.in. w USA, który może opóźniać postęp choroby. Lek adresowany jest chorym na glejaka rozlanego II stopnia z mutacją IDH1 lub IDH2. To terapia celowana molekularnie – blokuje enzymy IDH1/2, ograniczając produkcję substancji sprzyjającej wzrostowi guza.
Glejaki to nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN), czyli rosnących w mózgu lub rdzeniu kręgowym. Rozwijają się z komórek glejowych, które pełnią różne funkcje – w uproszczeniu można powiedzieć, że ochraniają neurony. Glejak jest chorobą rzadką. Zapadalność to ok. 5 przypadków na 100 tys. osób. W Polsce każdego roku jest diagnozowanych 1,8-1,9 tys. nowych przypadków.
Prof. Radosław Rola: Czwarty stopień jest najbardziej złośliwy, niestety jest go najwięcej, i stanowi największe wyzwanie, jeżeli chodzi o leczenie chorych.
Glejaki rozlane są najgroźniejsze
Istnieją różne rodzaje glejaków. Niektóre są guzami łagodnymi i rosną powoli. Inne są złośliwe, rosną szybko i szybko dają objawy. Niektóre rodzaje glejaków występują głównie u dorosłych, a inne u dzieci.
Glejaki mogą być od pierwszego do czwartego stopnia złośliwości. Pierwszy oczywiście jest najmniej groźny i jeżeli tylko jego lokalizacja na to pozwala, jest wyleczalnym chirurgicznie nowotworem. Czwarty stopień jest najbardziej złośliwy, niestety jest go najwięcej, i stanowi największe wyzwanie, jeżeli chodzi o leczenie chorych – mówi prof. Radosław Rola, kierownik Katedry i Kliniki Neurochirurgii i Neurochirurgii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Glejaki rozlane są najczęstszymi pierwotnymi złośliwymi guzami mózgu u dorosłych. W przypadku tych guzów patogeneza i rokowania są ściśle powiązane z obecnością mutacji (lub jej brakiem) w enzymie metabolicznym dehydrogenazie izocytrynianowej (IDH), a do postawienia prawidłowej diagnozy konieczne są badania molekularne. Zgodnie z klasyfikacją WHO z 2021 r. glejaki rozlane u dorosłych podzielono na trzy podkategorie: gwiaździaki z mutacją genów IDH (II-IV stopnia złośliwości według klasyfikacji WHO z 2021 r.); skąpodrzewiaki z mutacją genów IDH i kodelacją 1p/19q (stopnie II-III wg klasyfikacji WHO); glejaki wielopostaciowe z genami IDH typu dzikiego (stopień IV)).
U dzieci guzy rosną głównie w obrębie tylnej części czaszki i nawet nieduże bardzo szybko dają objawy związane ze wzmożonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym w postaci silnych bólów głowy, którym towarzyszą nudności i chlustające wymioty. U młodych dorosłych najczęstszym objawem jest pierwszy w życiu napad padaczkowy, bo u nich najczęstsze są guzy półkulowe, które wywołują napady padaczkowe. Guzy te należą do grupy łagodniejszych – II lub III stopnia złośliwości. Chorzy bardzo często długo chodzą z chorobą, zanim guz urośnie do rozmiarów, które dają objawy. Najbardziej złośliwe guzy występują przeważnie u osób w wieku 50-60 lat. Wywołują objawy ogniskowe, takie jak niedowład, zaburzenia mowy, bardzo duże zaburzenia poznawcze. Szczyt zachorowań to jest właśnie piąta, szósta dekada życia. To są osoby, które najczęściej trafiają do lekarza z powodu bardzo szybko postępujących objawów – wyjaśnia prof. Rola.
Badania genetyczne są niezbędne
Nierzadko pacjent z objawami sugerującymi glejaka ma wykonywaną tomografię komputerową. U osób młodych z pierwszym napadem padaczkowym najczęściej tomografia nic nie wykryje, bo guza w drugim czy nawet trzecim stopniu złośliwości nie bardzo widać. Jeżeli jest to osoba w piątej czy szóstej dekadzie życia z burzliwymi objawami, np. niedowładem, w tomografii coś będzie widoczne, co sugeruje, z czym mamy do czynienia. Badaniem z wyboru jest rezonans magnetyczny z całym zestawem sekwencji, które są w stanie w sposób wysoce prawdopodobny określić, z jakim rodzajem guza mamy do czynienia – tłumaczy ekspert.
W przypadku guzów rozlanych sprawdza się obecności mutacji genu IDH. Jej brak wraz z charakterystycznymi zmianami wskazuje na glejaka wielopostaciowego w czwartym stopniu złośliwości o złym rokowaniu. U chorych, u których zostanie wykryta mutacja w obrębie genu IDH1 albo IDH2, kontynuuje się diagnostykę genetyczną polegającą na ocenie statusu genu ATRX, CDKN 2A i 2B. Jeżeli mamy nieprawidłowy status ATRX i mutację w CDK2A i 2B, to nawet jeżeli guz histologicznie wygląda absolutnie łagodnie, to od samego początku traktujemy go jako guza w czwartym stopniu złośliwości, bo on się tak będzie zachowywał – mówi prof. Rola.
Ekspert podkreśla, że glejak rozlany nie jest choroba ogniskowa, ale całego mózgu. Skupiska komórek nowotworowych mają zdolność do migracji. Wędrują wzdłuż dróg nerwowych i mogą się znajdować bardzo daleko od pierwotnego ogniska. Dlatego obecnie, w przypadku leczenia chirurgicznego, obowiązuje zasada maksymalnej bezpiecznej resekcji, czyli usuwamy tyle, żeby nie wywołać nowych uszkodzeń neurologicznych.
Prof. Tomasz Kubiatowski: U pacjentów, u których zastosowano worasidenib blokujący zmutowane formy białek IDH1 i IDH2, udaje się spowolnić lub zatrzymać wzrost guza, a tym samym doprowadzić do istotnego wydłużenia mediany czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu z placebo.
Dlaczego glejaki nie reagują na klasyczne leczenie onkologiczne
Kłopot z tymi nowotworami polega na tym, że posiadają cały szereg cech, które przeciwdziałają radio- i chemioterapii. Po pierwsze, to są guzy bardzo heterogenne, czyli w obrębie guza znajdują się różne rodzaje komórek – w jednym obszarze mogą być zupełnie inne komórki niż w drugim. Poza tym w heterogennej populacji komórek istnieje niewielka grupa nazywana guzowymi komórkami macierzystymi, które są odporne na wszystko, co możemy zastosować u pacjenta. W sytuacji, kiedy zniszczymy komórki, które były wrażliwe na radioterapię, czy chemioterapię, z tych komórek macierzystych zaczynają powstawać nowe posiadające zdolność odtwarzania się – wyjaśniał prof. Radosław Rola.
Kolejny problem jest taki, że spora część substancji, które podajemy pacjentowi, w ogóle do mózgu się nie dostaje. Bariera krew-mózg ogranicza wielkość cząsteczek mogących dostać się do ośrodkowego układu nerwowego i dlatego większość chemioterapeutyków tam nie dociera. Jest jeszcze cały szereg innych mechanizmów, np. zdolność do hamowania odpowiedzi immunologicznej mikrośrodowiska glejaka – dodaje ekspert.
Pojawiła się jednak szansa na opóźnienie progresji choroby przynajmniej u części chorych – tych z mutacjami IDH1 i IDH2. Nowa terapia celowana ma blokować efekt występowania mutacji IDH, co może spowodować zahamowanie procesu transformacji nowotworowej, ewentualnie jej istotne spowolnienie.
Nowy lek o nazwie worasidenib jest wskazany w leczeniu glejaka rozlanego II stopnia z mutacją genów IDH1/2 (dehydrogenazy izocytrynianowej). Terapia ta jest ukierunkowana molekularnie i opóźnia postęp tej szczególnie groźnej choroby.
Duże nadzieje związane z worasidenibem
Nowy lek o nazwie worasidenib jest wskazany w leczeniu glejaka rozlanego II stopnia z mutacją genów IDH1/2 (dehydrogenazy izocytrynianowej). Terapia ta jest ukierunkowana molekularnie i opóźnia postęp tej szczególnie groźnej choroby. Jej działanie polega na blokowaniu enzymów IDH1/2, co z kolei hamuje powstawanie szkodliwej substancji 2-HG (2-hydroksyglutaran) pobudzającej wzrost guza.
Z badania klinicznego III fazy INDIGO wynika, że lek pomaga pacjentom z resztkowym lub nawracającym glejakiem II stopnia (z mutacją genu IDH1 lub IDH2), których wcześniejsze leczenie obejmowało jedynie zabieg chirurgiczny. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wyniosła 27,7 miesiąca dla worasidenibu wobec 11,1 miesiąca dla placebo. Również czas do kolejnej interwencji oraz eksploracyjnego punktu końcowego – tempa wzrostu guza (TGR) – były korzystne dla tego leku.
Według wyliczeń Blinded Independent Review Committee (BIRC) worasidenib w badaniu INDIGO zmniejszał objętość guza średnio o 2,5 proc. co pół roku, natomiast u pacjentów przydzielonych losowo do grupy z użyciem placebo objętość guza zwiększała się średnio o 13,9 proc. co pół roku.
U pacjentów, u których zastosowano worasidenib blokujący zmutowane formy białek IDH1 i IDH2, udaje się spowolnić lub zatrzymać wzrost guza, a tym samym doprowadzić do istotnego wydłużenia mediany czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu z placebo. Korzyść z zastosowania tego leku odnoszą praktycznie wszyscy chorzy z mutacjami IDH. Nieco mniejszą korzyść odnieśli tylko pacjenci, u których pierwotnie guz był niewielki. Guz odrasta, ale w wyniku stosowania tej terapii czas do kolejnej interwencji terapeutycznej był istotnie dłuższy w stosunku do placebo – jak wyjaśnia prof. Tomasz Kubiatowski, kierownik Kliniki Onkologii z pododdziałem Onkologii Ginekologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Rzeszowie, mutacje IDH1 i IDH2, powstają na samym początku procesu transformacji nowotworowej.
Terapia ta została już zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych. Dopuszczono ją do stosowania także w Kanadzie, Australii, Izraelu, Zjednoczonych Emiratach Arabskich, Arabii Saudyjskiej i Szwajcarii. Jej rejestracja jest rozważana w Wielkiej Brytanii, Japonii oraz kilku innych krajach. W lipca 2025 r. Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) wydał pozytywną opinię, rekomendując rejestrację worasidenibu do stosowania w Unii Europejskiej. Ostateczna decyzja Komisji Europejskiej w tej sprawie jest spodziewana w najbliższych miesiącach.
W Unii Europejskiej worasidenib byłby stosowany u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, u których przeprowadzono jedynie interwencję chirurgiczną i u których nie jest konieczna natychmiastowa radioterapia lub chemioterapia. W przypadku zatwierdzenia przez Komisję Europejską będzie to pierwsza i jedyna w Europie terapia ukierunkowana molekularnie do stosowania w leczeniu glejaka rozlanego II stopnia, z mutacją genów IDH.
*** Wypowiedzi ekspertów pochodzą z prezentacji podczas XV Letniej Akademii Onkologicznej dla Dziennikarzy.
Pierwszy lek na glejaka od 25 lat – przełomowa rekomendacja EMA dla worasydenibu