Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła pembrolizumab lub pembrolizumab z berahialuronidazą alfa-pmph, każdy w skojarzeniu z enfortumabem vedotin, jako leczenie okołooperacyjne dorosłych pacjentów z mięśniówkonaciekającym rakiem pęcherza moczowego kwalifikujących się do cystektomii. Terapia jest rozpoczynana przed operacją, a następnie kontynuowana po usunięciu pęcherza.
Decyzja FDA z 10 lipca 2026 roku rozszerza wcześniejszą rejestrację tego schematu. Dotychczas leczenie obejmowało pacjentów, którzy nie mogli otrzymać cisplatyny. Obecnie może być stosowane u wszystkich dorosłych chorych z mięśniówkonaciekającym rakiem pęcherza kwalifikujących się do cystektomii, również tych, którzy mogą być leczeni chemioterapią zawierającą cisplatynę.
Leczenie prowadzone przed operacją i po cystektomii
Nowe wskazanie obejmuje pembrolizumab, dostępny pod nazwą Keytruda, oraz preparat Keytruda Qlex zawierający pembrolizumab i berahialuronidazę alfa-pmph. Każdy z tych produktów może być stosowany w połączeniu z enfortumabem vedotin, dostępnym pod nazwą Padcev. Schemat ma charakter okołooperacyjny. Oznacza to, że leczenie rozpoczyna się przed zabiegiem jako terapia neoadjuwantowa, po czym pacjent przechodzi radykalną cystektomię, czyli operację usunięcia pęcherza moczowego. Po zabiegu terapia jest kontynuowana w ramach leczenia adjuwantowego, którego celem jest zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby. FDA potwierdziła nowe wskazanie zarówno dla pembrolizumabu, jak i dla preparatu pembrolizumabu z berahialuronidazą alfa-pmph oraz dla enfortumabu vedotin stosowanego jako składnik terapii skojarzonej.
Rozszerzenie wcześniejszej rejestracji
W listopadzie 2025 roku FDA zatwierdziła okołooperacyjne leczenie pembrolizumabem i enfortumabem vedotin dla pacjentów z mięśniówkonaciekającym rakiem pęcherza, którzy nie kwalifikowali się do terapii cisplatyną lub z niej zrezygnowali. Podstawą tamtej decyzji były wyniki badania KEYNOTE-905/EV-303. Najnowsza rejestracja obejmuje także pacjentów kwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie. Tym samym schemat pembrolizumabu z enfortumabem vedotin może być stosowany niezależnie od możliwości podania cisplatyny, pod warunkiem że pacjent kwalifikuje się do cystektomii. Dane stanowiące podstawę rozszerzenia wskazania pochodziły z badania KEYNOTE-B15/EV-304, w którym nowy schemat porównano bezpośrednio ze standardową przedoperacyjną chemioterapią gemcytabiną i cisplatyną.
Badanie KEYNOTE-B15/EV-304 objęło 808 pacjentów
KEYNOTE-B15/EV-304, oznaczone numerem NCT04700124, było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy z aktywną grupą kontrolną. Uczestniczyło w nim 808 wcześniej nieleczonych pacjentów z mięśniówkonaciekającym rakiem pęcherza. Wszyscy chorzy kwalifikowali się do radykalnej cystektomii z usunięciem węzłów chłonnych miednicy oraz mogli otrzymać chemioterapię zawierającą cisplatynę. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do dwóch grup. W grupie eksperymentalnej przed operacją stosowano pembrolizumab z enfortumabem vedotin. Po leczeniu neoadjuwantowym wykonywano radykalną cystektomię, a następnie podawano leczenie adjuwantowe obejmujące ponownie pembrolizumab i enfortumab vedotin, a w dalszej części terapii pembrolizumab jako jedyny lek. Pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali przed operacją standardową chemioterapię składającą się z gemcytabiny i cisplatyny, po której przeprowadzano cystektomię.
Mniejsze ryzyko nawrotu, progresji lub zgonu
Głównym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od zdarzeń, oceniane przez niezależną, zaślepioną komisję centralną. Do zdarzeń uwzględnianych w analizie należały między innymi progresja choroby uniemożliwiająca przeprowadzenie operacji, nawrót nowotworu po zabiegu oraz zgon. Mediana przeżycia wolnego od zdarzeń nie została osiągnięta w grupie leczonej pembrolizumabem i enfortumabem vedotin. Oznacza to, że w chwili analizy u ponad połowy pacjentów nie wystąpiło zdarzenie pozwalające obliczyć medianę. W grupie otrzymującej gemcytabinę z cisplatyną mediana przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 48,5 miesiąca. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,53, przy 95-procentowym przedziale ufności od 0,41 do 0,70 i wartości p poniżej 0,0001. Wynik oznacza względne zmniejszenie ryzyka zdarzenia lub zgonu o 47 proc. w grupie leczonej okołooperacyjnie pembrolizumabem i enfortumabem vedotin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi przedoperacyjną chemioterapię gemcytabiną i cisplatyną.
Badanie wykazało również poprawę przeżycia całkowitego
Dodatkowym punktem końcowym było przeżycie całkowite. Mediana całkowitego przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup, jednak analiza wykazała statystycznie istotną przewagę schematu pembrolizumabu z enfortumabem vedotin. Współczynnik ryzyka zgonu wyniósł 0,65, przy 95-procentowym przedziale ufności od 0,48 do 0,89 i wartości p wynoszącej 0,0029. Odpowiada to względnemu zmniejszeniu ryzyka zgonu o 35 proc. w porównaniu z przedoperacyjnym leczeniem gemcytabiną i cisplatyną. FDA zobowiązała producentów do przekazania zaplanowanej końcowej analizy przeżycia całkowitego po dalszej obserwacji uczestników badania. Zgodnie z dokumentami rejestracyjnymi końcowy raport ma zostać przedstawiony w 2030 roku.
Jak działa połączenie pembrolizumabu i enfortumabu vedotin?
Pembrolizumab jest lekiem immunokompetentnym skierowanym przeciwko receptorowi PD-1. Blokując ten receptor, może przywracać aktywność limfocytów T przeciwko komórkom nowotworowym. Nie działa bezpośrednio jak klasyczna chemioterapia, lecz wpływa na mechanizmy kontrolujące odpowiedź układu odpornościowego. Enfortumab vedotin jest koniugatem przeciwciała z lekiem cytotoksycznym. Przeciwciało rozpoznaje nektynę-4, białko obecne na powierzchni wielu komórek raka urotelialnego. Po związaniu z komórką nowotworową lek zostaje wprowadzony do jej wnętrza, gdzie uwalnia substancję zaburzającą funkcjonowanie mikrotubul i prowadzącą do śmierci komórki. Połączenie immunoterapii z koniugatem przeciwciało–lek wykorzystuje zatem dwa odmienne mechanizmy działania. Jeden ma pobudzić odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi, a drugi dostarczyć lek cytotoksyczny do komórek wykazujących ekspresję docelowego białka.
Dawkowanie u pacjentów kwalifikujących się do cisplatyny
W leczeniu neoadjuwantowym pembrolizumab może być podawany dożylnie w dawce 200 mg co trzy tygodnie albo 400 mg co sześć tygodni. Lek stosuje się w połączeniu z enfortumabem vedotin w dawce 1,25 mg na kilogram masy ciała, maksymalnie 125 mg u pacjentów ważących co najmniej 100 kg. Enfortumab vedotin jest podawany dożylnie w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Przed operacją przewidziano cztery cykle, co odpowiada 12 tygodniom terapii neoadjuwantowej. Jeżeli oba leki są stosowane tego samego dnia, pembrolizumab należy podać po enfortumabie vedotin. Po cystektomii enfortumab vedotin jest kontynuowany przez pięć kolejnych cykli w połączeniu z pembrolizumabem. Łączny czas pooperacyjnego podawania obu leków wynosi 15 tygodni.
Pembrolizumab jest następnie kontynuowany jako leczenie samodzielne. Może być podawany w dawce 200 mg co trzy tygodnie przez łącznie 13 cykli albo w dawce 400 mg co sześć tygodni przez siedem cykli. Całkowity czas terapii adjuwantowej wynosi 39 tygodni.
Szczegółowe zasady stosowania preparatu pembrolizumabu z berahialuronidazą alfa-pmph określa informacja dotycząca Keytruda Qlex.
Bezpieczeństwo terapii okołooperacyjnej
Ogólny profil bezpieczeństwa pembrolizumabu z enfortumabem vedotin w badaniu KEYNOTE-B15/EV-304 był podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach tego połączenia u pacjentów z nowotworami urotelialnymi. Pembrolizumab może powodować działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Układ odpornościowy pobudzony przez immunoterapię może atakować zdrowe narządy i tkanki. Powikłania mogą dotyczyć między innymi płuc, jelit, wątroby, nerek, skóry oraz gruczołów wydzielania wewnętrznego. Informacja o pembrolizumabie zawiera również ostrzeżenia dotyczące reakcji związanych z infuzją, powikłań allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych oraz toksycznego wpływu na zarodek i płód.
Reakcje skórne, neuropatia i hiperglikemia
Enfortumab vedotin może powodować reakcje skórne, w tym poważne i potencjalnie zagrażające życiu powikłania. Podczas leczenia pacjent powinien zgłaszać nowe zmiany skórne, pęcherze, złuszczanie naskórka, bolesność skóry, zmiany w obrębie błon śluzowych lub gorączkę. Wśród pozostałych ostrzeżeń wymieniono hiperglikemię, zapalenie płuc lub śródmiąższową chorobę płuc, neuropatię obwodową, zaburzenia dotyczące narządu wzroku oraz wynaczynienie leku w miejscu podania. Enfortumab vedotin może także działać szkodliwie na rozwijający się zarodek i płód. Neuropatia obwodowa może objawiać się drętwieniem, mrowieniem, bólem, pieczeniem lub osłabieniem kończyn. Hiperglikemia może natomiast prowadzić między innymi do wzmożonego pragnienia, częstszego oddawania moczu, osłabienia i zaburzeń świadomości. Wystąpienie takich objawów wymaga kontaktu z zespołem prowadzącym leczenie.
Leczenie nie zastępuje cystektomii
Zatwierdzony przez FDA schemat nie jest alternatywą dla operacji usunięcia pęcherza u pacjentów kwalifikujących się do leczenia radykalnego. Pembrolizumab i enfortumab vedotin są stosowane jako element kompleksowego postępowania obejmującego terapię przedoperacyjną, radykalną cystektomię z usunięciem węzłów chłonnych miednicy oraz leczenie pooperacyjne.
Kwalifikacja wymaga współpracy urologa, onkologa klinicznego, radiologa, patomorfologa i innych specjalistów. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stopień zaawansowania nowotworu, możliwość przeprowadzenia cystektomii, stan ogólny pacjenta, choroby współistniejące oraz ryzyko powikłań obu leków.
Rejestracja przeprowadzona w ramach Project Orbis
Ocena wniosku odbywała się w ramach Project Orbis – programu Centrum Doskonałości Onkologicznej FDA, który umożliwia równoległe składanie i ocenianie wniosków dotyczących leków onkologicznych przez regulatorów z kilku państw. Przy tej rejestracji FDA współpracowała z australijską Therapeutic Goods Administration, Health Canada, szwajcarskim Swissmedic, brytyjską Medicines and Healthcare products Regulatory Agency oraz izraelskim Ministerstwem Zdrowia. W chwili publikacji komunikatu postępowania prowadzone przez pozostałe agencje nadal trwały. Wniosek uzyskał priorytetową ocenę. FDA zastosowała również Assessment Aid, czyli dobrowolny dokument przygotowany przez wnioskodawcę w celu usprawnienia analizy danych. Decyzję wydano pięć tygodni przed terminem wyznaczonym przez agencję.
Co to oznacza dla pacjenta?
Rozszerzenie rejestracji oznacza, że w Stanach Zjednoczonych okołooperacyjne leczenie pembrolizumabem i enfortumabem vedotin może być stosowane u wszystkich dorosłych pacjentów z mięśniówkonaciekającym rakiem pęcherza kwalifikujących się do cystektomii, niezależnie od tego, czy mogą otrzymać cisplatynę.
W badaniu obejmującym pacjentów kwalifikujących się do cisplatyny nowy schemat zmniejszył względne ryzyko nawrotu, progresji, zdarzenia uniemożliwiającego operację lub zgon o 47 proc. w porównaniu z przedoperacyjną chemioterapią gemcytabiną i cisplatyną. Odnotowano również względne zmniejszenie ryzyka zgonu o 35 proc.
Terapia jest jednak rozłożona na wiele miesięcy i obejmuje leczenie przed operacją, cystektomię oraz dalsze leczenie po zabiegu. Może powodować poważne działania niepożądane, dlatego wymaga regularnego monitorowania oraz szybkiego zgłaszania nowych objawów.
Decyzja FDA dotyczy rynku amerykańskiego. Nie oznacza automatycznej rejestracji tego wskazania ani finansowania terapii w Polsce lub Unii Europejskiej.
Rak pęcherza moczowego: pierwsze objawy, badania i leczenie
Rak pęcherza moczowego – objawy, których nie należy mylić z infekcją
Dla kogo FDA zatwierdziła pembrolizumab z enfortumabem vedotin?
Schemat został zatwierdzony dla dorosłych z mięśniówkonaciekającym rakiem pęcherza, którzy kwalifikują się do cystektomii. Po rozszerzeniu wskazanie obejmuje zarówno pacjentów mogących otrzymać cisplatynę, jak i chorych niekwalifikujących się do takiego leczenia.
Czy leczenie pozwala uniknąć usunięcia pęcherza?
Nie. Zatwierdzony schemat ma charakter okołooperacyjny i obejmuje leczenie przed cystektomią, operację usunięcia pęcherza oraz dalsze leczenie po zabiegu.
Co porównywano w badaniu KEYNOTE-B15/EV-304?
Okołooperacyjny schemat pembrolizumabu i enfortumabu vedotin porównano z przedoperacyjną chemioterapią gemcytabiną i cisplatyną, po której wykonywano radykalną cystektomię.
Jakie wyniki uzyskano w badaniu?
Mediana przeżycia wolnego od zdarzeń nie została osiągnięta w grupie pembrolizumabu z enfortumabem vedotin. W grupie gemcytabiny z cisplatyną wyniosła 48,5 miesiąca. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,53.
Czy wykazano poprawę przeżycia całkowitego?
Tak. Ryzyko zgonu było względnie niższe o 35 proc. w grupie leczonej pembrolizumabem i enfortumabem vedotin. Mediana przeżycia całkowitego nie została jeszcze osiągnięta w żadnej z grup, a końcowa analiza jest nadal oczekiwana.
Jak długo trwa leczenie?
Terapia neoadjuwantowa trwa 12 tygodni. Po operacji leczenie enfortumabem vedotin z pembrolizumabem jest prowadzone przez 15 tygodni, natomiast cały etap adjuwantowy, obejmujący późniejsze stosowanie samego pembrolizumabu, trwa 39 tygodni.
Jakie działania niepożądane może powodować pembrolizumab?
Najważniejsze ostrzeżenia dotyczą działań immunologicznych, które mogą obejmować między innymi zapalenie płuc, jelit, wątroby, nerek, skóry oraz zaburzenia hormonalne. Możliwe są również reakcje związane z podaniem leku.
Jakie działania niepożądane wiążą się z enfortumabem vedotin?
Lek może powodować reakcje skórne, hiperglikemię, śródmiąższową chorobę płuc, neuropatię obwodową, zaburzenia wzroku oraz powikłania w miejscu infuzji.
Czy terapia jest dostępna w Polsce?
Opisana rejestracja została wydana przez FDA i obowiązuje w Stanach Zjednoczonych. Nie oznacza automatycznej rejestracji ani refundacji tego schematu w Polsce.
Źródło: U.S. Food and Drug Administration, komunikat z 10 lipca 2026 roku dotyczący zatwierdzenia pembrolizumabu lub pembrolizumabu z berahialuronidazą alfa-pmph w połączeniu z enfortumabem vedotin w mięśniówkonaciekającym raku pęcherza. ClinicalTrials.gov, KEYNOTE-B15/EV-304, NCT04700124 – randomizowane badanie III fazy porównujące okołooperacyjne leczenie enfortumabem vedotin i pembrolizumabem z neoadjuwantową chemioterapią gemcytabiną i cisplatyną. U.S. Food and Drug Administration, dokumenty zatwierdzające nowe wskazanie dla Keytruda, Keytruda Qlex oraz Padcev. U.S. Food and Drug Administration, wcześniejsza rejestracja schematu dla pacjentów z mięśniówkonaciekającym rakiem pęcherza niekwalifikujących się do cisplatyny, 21 listopada 2025 roku.
Rak urotelialny – prof. Paweł Wiechno o nowych metodach leczenia
Leki celowane w raku pęcherza moczowego – pacjenci potrzebują szerszego dostępu do terapii
• Artykuł zaktualizowano:
