W ostatnich latach terapia raka piersi HER2-pozytywnego uległa znacznym przeobrażeniom, szczególnie dzięki zastosowaniu koniugatów przeciwciał-leków (ADC – antibody–drug conjugates). ADC łączą przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw antygenowi HER2 z wyspecjalizowanym ładunkiem cytotoksycznym, co pozwala na selektywne dostarczanie leku do komórek nowotworowych. Przy jednoczesnym ograniczeniu uszkodzeń tkanek zdrowych, taka strategia staje się szczególnie atrakcyjna w leczeniu wysokiego ryzyka we wczesnym stadium choroby, gdzie celem nie jest tylko przedłużenie życia, lecz pełne wyleczenie.
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) zmienia standard leczenia wczesnego HER2-pozytywnego raka piersi – przełomowe wyniki badań DESTINY-Breast05 i DESTINY-Breast11 (ESMO 2025)
Dotychczas w populacji pacjentek z wczesnym rakiem piersi HER2+ po terapii neoadiuwantowej, u których pozostawał guzek lub zajęte węzły chłonne (czyli tzw. „residual invasive disease”), standardem po neoadiuwancie było zastosowanie T-DM1 – co wykazało poprawę przeżycia w badaniu KATHERINE (N Engl J Med 2019;380:617–628). Teraz jednak wyniki badań przedstawione podczas ESMO 2025 sugerują, że standard ten może zostać zastąpiony przez T-DXd, co może oznaczać fundamentalną zmianę w podejściu terapeutycznym.
Mechanizm działania i kontekst kliniczny T-DXd
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) to anty-HER2-monoklonalne przeciwciało związane z inhibitorem topoizomerazy I (ładunek DXd), mające wysoką liczbę ładunków leku przypadających na jedno przeciwciało (wysoki DAR, drug-to-antibody ratio) oraz zdolność efektu „bystander” – czyli niszczenia także sąsiednich komórek nowotworowych, które mogą nie wyrażać tak intensywnie HER2. W praktyce oznacza to, że T-DXd może być skuteczny także w heterogennie HER2-pozytywnym guzie, co ma znaczenie w ustawieniu po neoadiuwancie, gdzie może pozostać mikrometastatyczna choroba.
Ponadto, T-DXd wykazuje aktywność w centralnym układzie nerwowym (CNS) – co może przekładać się na lepszą kontrolę przerzutów mózgowych. W kontekście pacjentek z nowotworami piersi HER2+, które mają zwiększone ryzyko przerzutów do mózgu, jest to istotny element.
Wyniki badania DESTINY-Breast05
Badanie DESTINY-Breast05 (NCT04622319) to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie fazy III, w którym 1 635 pacjentek z rakiem piersi HER2+ wysokiego ryzyka, po neoadiuwantowej terapii (chemioterapia z taxanem + leczenie przeciw-HER2) i pozostającej inwazyjnej chorobie resztkowej w piersi lub węźle, zostało losowo przydzielonych do T-DXd (n=818) lub T-DM1 (n=817).
Kluczowe wyniki:
– Ryzyko inwazyjnej choroby wolnej od nawrotu (IDFS) zmniejszyło się o 53 proc. w ramieniu T-DXd vs T-DM1 (HR 0,47; 95 proc. CI 0,34-0,66; p<0,0001).
– 3-letni wskaźnik IDFS: 92,4 proc. w ramieniu T-DXd vs 83,7 proc. w ramieniu T-DM1.
– DFS (choroba wolna od nawrotu) również poprawiony HR 0,47.
– Przerzuty do mózgu (BMFI): HR 0,64 (95 proc. CI 0,35-1,17) na korzyść T-DXd – istotne, choć jeszcze z szerokim przedziałem ufności.
– Profil bezpieczeństwa: częstość zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3 była zbliżona w obu ramionach (50,6 proc. T-DXd vs 51,9 proc. T-DM1) – jednak odsetek udokumentowanej śródmiąższowej choroby płuc (ILD) był wyższy w ramieniu T-DXd (9,6 proc. vs 1,6 proc.). Dwa przypadki zgonu związane z ILD w ramieniu T-DXd.
Wyniki badania DESTINY-Breast11
Badanie DESTINY-Breast11 (Abstract 291O) obejmowało pacjentki z nieleczoną wcześniej wczesną chorobą HER2+ wysokiego ryzyka. Porównano schemat neoadiuwantowy T-DXd + paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab (T-DXd-THP) vs klasyczny schemat ddAC (dobrze znana antracyklina) + THP.
Kluczowe wyniki:
– Odpowiedź patologiczna całkowita (pCR): 67,3 proc. w ramieniu T-DXd-THP vs 56,3 proc. w ramieniu ddAC-THP (Δ 11,2 proc.; 95 proc. CI 4,0-18,3; p=0,003).
– Korzyść niezależnie od statusu receptorów hormonalnych: HR+ pCR: 61,4 proc. vs 52,3 proc.; HR− pCR: 83,1 proc. vs 67,1 proc.
– Zdarzenia ≥3 stopnia: 37,5 proc. w ramieniu T-DXd-THP vs 55,8 proc. w ramieniu ddAC-THP – co wskazuje na lepszą tolerancję nowego schematu.
– Dysfunkcja lewej komory serca: 1,3 proc. vs 6,1 proc. – znacząca różnica.
Omówienie i implikacje kliniczne
Wyniki obu badań sugerują, że T-DXd może stać się nowym standardem w dwóch kluczowych ustawieniach: (1) po neoadiuwancie u pacjentek z pozostałą chorobą resztkową – zastępując T-DM1, (2) jako element neoadiuwantowy w pierwszej linii leczenia wczesnego HER2+ raka piersi o wysokim ryzyku.
Dla pacjentek z resztkową chorobą po neoadiuwancie – grupa dotychczas mająca relatywnie gorsze rokowania – korzyść HR 0,47 jest klinicznie istotna. Dodatkowo poprawa w zakresie przerzutów mózgowych (BMFI) stawia T-DXd w uprzywilejowanej pozycji w kontekście kontroli CNS, co jest szczególnie ważne w HER2+.
W przypadku neoadiuwantu (DESTINY-Breast11) użycie T-DXd-THP przyniosło wyższy pCR i niższe toksyczności w porównaniu z klasycznym schematem z antracykliną – co może zmieniać podejście do schematów indukcyjnych, zmniejszając uzależnienie od antracyklin i poprawiając profil bezpieczeństwa.
Profil bezpieczeństwa i uwagi praktyczne
Mimo bardzo pozytywnych wyników efektywności, zastosowanie T-DXd wiąże się z koniecznością uważnej obserwacji – szczególnie w kierunku ILD-u (śródmiąższowej choroby płuc), który wystąpił w 9,6 proc. pacjentek w badaniu DESTINY-Breast05, w tym dwóch zgonów. Klinicyści muszą monitorować objawy oddechowe, stosować odpowiednie kryteria włączania i wydłużania obserwacji po leczeniu. Programy monitoringu ILD będą zapewne wymagane w praktyce.
Dodatkowo, choć całkowita toksyczność ≥3 stopnia była podobna do T-DM1, specyficzne działania niepożądane (nudności, neutropenia, zmiany w morfologii krwi) były częstsze w ramieniu T-DXd. W badaniu DESTINY-Breast11 zaobserwowano znacznie niższy odsetek poważnych zdarzeń (37,5 proc. vs 55,8 proc.), co przemawia za lepszą tolerancją neoadiuwantowego schematu z T-DXd.
W świetle tych danych możemy mówić o postępie w terapii wczesnego raka piersi HER2+. Dzięki T-DXd może zmniejszyć się liczba pacjentek, które mimo leczenia neoadiuwantowego pozostają w grupie wysokiego ryzyka nawrotu. Może też zmienić się sposób, w jaki dobierany jest neoadiuwant – z większym zaufaniem do schematów zawierających ADC.
Kluczowe pytania na przyszłość to: czy poprawa IDFS i pCR przełoży się na istotny zysk w całkowitym przeżyciu (OS) – dane nadal niedojrzałe. Warto także obserwować długoterminowe efekty uboczne, w szczególności w ustawieniu wczesnego leczenia.
W praktyce klinicznej istotne będzie szybkie włączenie tych schematów w wytyczne, zapewnienie dostępu do T-DXd, odpowiedni monitoring bezpieczeństwa oraz edukacja o możliwych efektach ubocznych, by maksymalizować korzyści dla pacjentek.
Informacje przedstawiono podczas Kongresu ESMO 2025 (wyniki badań DESTINY-Breast05 i DESTINY-Breast11). Podsumowanie wyników, implikacji klinicznych oraz istotnych aspektów bezpieczeństwa (zwłaszcza ryzyka ILD).
Najczęściej zadawane pytania
Co to jest T-DXd i czym różni się od T-DM1?
T-DXd (trastuzumab deruxtecan) to koniugat przeciwciała – leków (ADC) skierowany przeciw HER2, zawierający silny inhibitor topoizomerazy I (ładunek DXd) i zdolny do efektu „bystander”. T-DM1 (trastuzumab emtansine) to wcześniejszy ADC z innym ładunkiem i mechanizmem. T-DXd wykazał wyraźnie lepsze rezultaty w badaniu DESTINY-Breast05 niż T-DM1.
W jakim ustawieniu klinicznym przeprowadzono badanie DESTINY-Breast05?
Badanie obejmowało pacjentki z wczesnym rakiem piersi HER2-pozytywnym, u których po neoadiuwantowej terapii (chemia taxanowa + leki przeciw HER2) pozostała inwazyjna choroba (w piersi lub węzłach), oznaczające wysokie ryzyko nawrotu. Randomizowano je do T-DXd vs T-DM1.
Jakie były główne wyniki badania DESTINY-Breast05?
T-DXd zmniejszył ryzyko inwazyjnej choroby wolnej od nawrotu (IDFS) o 53 proc. względem T-DM1 (HR 0,47; 95 proc. CI 0,34-0,66; p<0,0001). 3-letni wskaźnik IDFS wynosił 92,4 proc. w ramieniu T-DXd vs 83,7 proc. w ramieniu T-DM1. Wskaźnik DFS również poprawiony. Ponadto, obserwowano tendencję do redukcji przerzutów do mózgu (BMFI HR 0,64).
Jak wyglądała tolerancja terapii T-DXd w tym badaniu?
Odsetek zdarzeń ≥3 stopnia był bardzo zbliżony w obu ramionach (50,6 proc. dla T-DXd vs 51,9 proc. dla T-DM1). Jednak odsetek ILD (śródmiąższowa choroba płuc) był wyższy w ramieniu T-DXd (9,6 proc. vs 1,6 proc. w ramieniu T-DM1), w tym 2 przypadki zgonu. Wymaga to monitoringu.
Co to znaczy pCR i jakie wyniki w tym zakresie uzyskano w DESTINY-Breast11?
pCR (pathologic complete response) oznacza brak wykrywalnej inwazyjnej choroby w tkankach operowanych po neoadiuwancie. W badaniu DESTINY-Breast11 pCR w ramieniu T-DXd-THP wyniosła 67,3 proc. vs 56,3 proc. w ramieniu klasycznym (ddAC-THP). Różnica 11,2 proc. (p=0,003). Korzyść uzyskano zarówno u pacjentek HR+ jak i HR–.
Czy wyniki te oznaczają natychmiastową zmianę standardu leczenia?
Wyniki są przełomowe i silnie sugerują zmianę standardu w odpowiednich grupach pacjentek. Niemniej, pełne wnioski dotyczące całkowitego przeżycia (OS) i długoterminowej bezpieczeństwa wymagają dalszych danych. Wdrożenie do wytycznych oraz dostępność leków w poszczególnych krajach pozostaje wyzwaniem.
Jakie są praktyczne wskazówki dla klinicystów?
Klinicyści powinni:
– Rozważać T-DXd w ustawieniu post-neoadiuwantowym u pacjentek z wysokim ryzykiem i resztkową chorobą HER2+.
– Monitorować pacjentki pod kątem ILD i innych działań niepożądanych.
– Konsultować się z zespołem onkologii (onkologia medyczna, chirurgia, radioterapia) w kwestii zmian w schematach leczenia neoadiuwantowego.
– Informować pacjentki o nowych możliwościach leczenia i ich ryzykach/korzyściach.
Zobacz także:
ESMO: Trastuzumab deruxtecan może zmienić standard leczenia raka piersi HER2+
ESMO: Zdrowie grasicy jako niezależny biomarker skuteczności immunoterapii nowotworów
Źródło:
https://oncodaily.com/oncolibrary/destiny-breast05-esmo-2025-tdxd-tdm1
https://dailyreporter.esmo.org/esmo-congress-2025/breast-cancer/trastuzumab-deruxtecan-is-moving-to-the-curative-setting-in-early-her2-positive-breast-cancer
https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2025/ENHERTU-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-reduced-the-risk-of-disease-recurrence-or-death-by-53-percent-vs-T-DM1-in-patients-with-high-risk-HER2-positive-early-breast-cancer-following-neoadjuvant-therapy-in-DESTINY-Breast05-Phase-III-trial.html
https://www.onclive.com/view/t-dxd-improves-idfs-and-dfs-vs-t-dm1-in-her2-breast-cancer-with-residual-invasive-disease