Sarkomy tkanek miękkich (STS) to heterogenna grupa nowotworów rzadkich, często o niekorzystnym rokowaniu w stadium zaawansowanym lub przy wysokim ryzyku nawrotu. Standardowo w przypadku resekcyjnego stadium miejscowego – szczególnie stadium III – istotnym elementem jest radioterapia przedoperacyjna lub pooperacyjna w celu poprawy kontroli miejscowej. Mimo to, odległe wyniki leczenia pozostawiają wiele do życzenia, a liczba opcji terapeutycznych ograniczona. W ostatnim czasie rośnie zainteresowanie integracją immunoterapii ze standardową radioterapią w leczeniu neoadjuwantowym, mającą potencjał do zwiększenia odpowiedzi patologicznej poprzez mechanizmy związane z immunologiczną stymulacją i uwalnianiem antygenów nowotworowych wskutek napromieniania.
Immunoterapia w połączeniu z radioterapią poprawia odpowiedź w resekcyjnym mięśniaku tkanek miękkich – wyniki badań EFTISARC-NEO i RAR-IMMUNE zaprezentowane na ESMO 2025
Mechanizm działania i rationale połączenia
Radioterapia (RT) wpływa nie tylko bezpośrednio na komórki nowotworowe (uszkodzenia DNA, apoptoza, senescencja), ale także na mikrośrodowisko guza: może powodować uwalnianie antygenów nowotworowych, poprawić prezentację antygenów i zwiększyć infiltrację limfocytów T. W połączeniu z immunoterapią — zwłaszcza inhibitorami punktów kontrolnych lub agonistami stymulującymi komórki prezentujące antygen (APC) — obserwuje się potencjalną synergię: zwiększenie primingu limfocytów T, poprawę odpowiedzi immunologicznej i zwiększenie zabijania komórek nowotworowych. W przypadku badanego leczenia, efti (eftilagimod alfa) działa jako agonista LAG-3 na komórkach prezentujących antygen, co przekłada się na aktywację CD4+ i CD8+ T-komórek oraz NK-komórek. W efekcie wraz z pembrolizumabem (blokada PD-1) oraz radioterapią można uzyskać efekt „podwójnej stymulacji” — zarówno ze strony RT jak i immunoterapii.
Kluczowe dane z badań
EFTISARC-NEO (neoadjuwantowe skojarzenie w STS)
Projekt: pojedynczy ramywny, faza II, pacjenci ze zlokalizowanym STS stadium III, guzy kończyn lub tułowia, leczeni neoadjuwantową kombinacją efti + pembrolizumab + RT, a następnie chirurgią.
Wyniki: Mediana hyalinizacji/fibrozy guza wyniosła 51,5 proc. (IQR 15–76; p < 0,001) w grupie 38 ocenialnych pacjentek. Mediana pozostałych żywych komórek nowotworowych wyniosła 12,5 proc. (IQR 4,5–30) – co stanowi znaczną poprawę w porównaniu z historycznymi ~15 proc. hyalinizacji po RT samotnej.
Odpowiedź według RECIST była umiarkowana (ORR 13,2 proc.), co podkreśla, że odpowiedź patologiczna (histologiczna) może być bardziej miarodajna niż zmiana radiologiczna w tego typu leczeniu.
Profil bezpieczeństwa: zdarzenia związane z leczeniem (TRAEs) wystąpiły u 92,5 proc. pacjentów, grade ≥3 u 20 proc. Współczynnik powikłań pooperacyjnych był zgodny z oczekiwanym przy przedoperacyjnej RT.
Wnioski: Met primary endpoint; dane są obiecujące dla potencjalnego poprawienia wyników u pacjentów z resekcyjnym STS.
RAR-IMMUNE (zaawansowane/lichotrobne podtypy sarkoma)
Projekt: randomizowane badanie fazy III (nivolumab + ipilimumab vs pazopanib) u 116 pacjentów z rzadkimi podtypami STS (<5 proc. wszystkich sarkomów).
Wyniki: mPFS 3,8 vs 4,0 miesiąca (p=0,88) – brak statystycznej przewagi immunoterapii; mOS 18,6 vs 18,5 miesiąca; ORR 15,3 proc. vs 5,3 proc.
Wnioski: Wynik rozczarowujący – podkreśla, że sama immunoterapia nie wystarczy bez właściwego doboru pacjentów i biomarkerów.
Implikacje kliniczne
Wyniki EFTISARC-NEO sugerują, że integracja immunoterapii z radioterapią przed chirurgią może znacząco poprawić odpowiedź patologiczna u pacjentów z resekcyjnymi STS, co może przełożyć się na lepszą kontrolę choroby i poprawę przeżycia – choć dane DFS/OS wymagają dalszej obserwacji.
Kluczową kwestią staje się dobór pacjentów — nie wszystkie podtypy STS reagują jednakowo. Histologia, stan mikrośrodowiska immunologicznego (np. obecność struktury limfatycznej tertiary lymphoid structures – TLS), ekspresja checkpointów i cytokin mogą być decydujące.
Konieczne jest prowadzenie specjalistycznych prób z wyselekcjonowanymi podtypami histologicznymi („histology-focused enrichment”) oraz integracja biomarkerów (np. TLS) do protokołów klinicznych.
W praktyce onkologicznej może to oznaczać, że w ośrodkach referencyjnych należy rozważyć neoadjuwantowe połączenie RT + immunoterapia u pacjentów z resekcyjnym STS i wysokim ryzykiem nawrotu — zamiast standardowego RT samotnego.
Należy uważnie monitorować działania niepożądane i współpracować międzydziałowo (onkolog, radioterapeuta, chirurg) w celu optymalnego wdrożenia takiej strategii.
Ograniczenia i pytania otwarte
Dane dotyczące przeżycia wolnego od choroby (DFS) i całkowitego przeżycia (OS) w EFTISARC-NEO są jeszcze niedojrzałe – więc nie wiemy jeszcze, w jakim stopniu poprawiona odpowiedź patologiczna przekłada się na długotrwałe korzyści.
Szeroka heterogeniczność histologiczna STS oznacza, że wyniki z jednej próby mogą nie przekładać się na wszystkie podtypy – konieczne są badania dedykowane podtypom.
Nie jest jasne jeszcze, czy kombinacja efti + pembrolizumab + RT jest lepsza niż pembrolizumab + RT bez efti, lub nawet lepsza niż neoadjuwantowa chemioterapia w konkretnych podtypach.
Biomarkery kliniczne i molekularne odpowiedzi są nadal w fazie badań – np. obecność TLS jako biomarkera odpowiedzi u pacjentów z STS. Występują w ~ 20 proc. przypadków i wymagają standaryzacji testowania.
Dostępność takich terapii, ich koszt oraz włączenie do standardu leczenia pozostają wyzwaniem, szczególnie w ustawieniach rzadkich nowotworów.
Kierunki rozwoju
Prowadzenie randomizowanych badań fazy III w neoadjuwantowym ustawieniu z immunoterapią + RT w STS, z długookresową obserwacją DFS/OS.
Opracowanie i walidacja biomarkerów (np. TLS, immunofenotypy, profil genetyczny) w celu precyzyjnej selekcji pacjentów.
Badania porównawcze różnych strategii: RT + immunoterapia vs RT + chemioterapia vs chemioterapia + immunoterapia.
Skoncentrowanie na konkretnych podtypach histologicznych – np. mięsak niezróżnicowany (UPS), myksofibrosarcoma, liposarcoma – z osobnymi protokołami.
Wdrożenie w praktyce klinicznej modeli wielodyscyplinarnych oraz opracowanie rekomendacji w centrów referencyjnych w zakresie skojarzonego leczenia.
Integracja skojarzonej immunoterapii (Eftilagimod alfa + Pembrolizumab) z radioterapią w leczeniu neoadjuwantowym pacjentów z resekcyjnymi mięsakami tkanek miękkich stanowi perspektywiczny kierunek, który pokazał w badaniu fazy II znaczącą poprawę odpowiedzi patologicznej. Choć przeżycie i kontrola choroby wymagają dalszej obserwacji, dane otwierają drogę do nowego paradygmatu leczenia w tej trudnej i heterogennej grupie nowotworów. Kluczowe dla przyszłości będzie precyzyjne określenie, które podtypy pacjentów skorzystają najbardziej, oraz wprowadzenie biomarkerów i protokołów dedykowanych podtypom histologicznym.
Pytania i odpowiedzi
Czym jest skojarzona immunoterapia z radioterapią w leczeniu mięsaków tkanek miękkich (STS)?
Odpowiedź: To strategia leczenia neoadjuwantowego, w której przed operacją stosuje się radioterapię razem z lekami immunologicznymi — w omawianym przypadku agonistą LAG-3 (Eftilagimod alfa) oraz inhibitorem PD-1 (Pembrolizumab). Radioterapia powoduje uwalnianie antygenów z guza i modyfikację mikrośrodowiska, co w połączeniu z immunoterapią zwiększa odpowiedź immunologiczną i może poprawić wyniki leczenia.
Jakie są kluczowe korzyści wykazane w badaniu EFTISARC-NEO?
Odpowiedź: W fazie II badania EFTISARC-NEO u pacjentów z resekcyjnymi STS mediana hyalinizacji/fibrozy guza wyniosła 51,5 proc. (IQR 15–76), co znacząco przewyższa historyczne ~15 proc. po samodzielnej radioterapii. Mediana pozostałych żywych komórek nowotworowych wyniosła 12,5 proc. (IQR 4,5-30). Odpowiedź radiologiczna była skromna (ORR ~13,2 proc.), co pokazuje, że odpowiedź histologiczna może być bardziej miarodajna w tym kontekście. Profil bezpieczeństwa był akceptowalny (grade ≥3 TRAE 20 proc.).
Czy to leczenie jest już standardem w praktyce klinicznej?
Odpowiedź: Nie – choć wyniki są obiecujące, strategia skojarzonej immunoterapii + RT w STS pozostaje eksperymentalna. Konieczne są dalsze badania fazy III oraz publikacja długoterminowych wyników DFS/OS, zanim będzie można wprowadzić ją jako standard leczenia.
Jakie są najważniejsze ograniczenia i wyzwania tej strategii?
Odpowiedź: Główne ograniczenia to heterogenność histologiczna STS, brak szeroko potwierdzonych biomarkerów predykcyjnych, niedojrzałe dane dotyczące przeżycia, a także kwestia kosztów, dostępności i integracji w systemie opieki onkologicznej. Ponadto, nie jest jasne, który schemat (jak długo, jakie dawki, które podtypy) daje najlepszy efekt.
Jakie są perspektywy i co dalej dla pacjentów z STS?
Odpowiedź: Perspektywy są obiecujące — kolejne badania mogą umożliwić lepsze wykorzystanie immunoterapii w STS, szczególnie przy zastosowaniu biomarkerów i dedykowanych podtypom histologicznym protokołów. W praktyce w przyszłości można oczekiwać, że u wybranych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu stosowane będą skojarzenia RT + immunoterapia już w neoadjuwancie, co może poprawić wyniki leczenia.
Zobacz także:
ESMO: Trastuzumab deruxtecan może zmienić standard leczenia raka piersi HER2+
ESMO: Zdrowie grasicy jako niezależny biomarker skuteczności immunoterapii nowotworów