Nowy kierunek w leczeniu raka pęcherza naciekającego mięśniówkę. Rak pęcherza naciekający mięśniówkę (MIBC) pozostaje nowotworem o wysokiej śmiertelności, a skuteczność terapii przedoperacyjnych i pooperacyjnych wciąż jest ograniczona, szczególnie wśród pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny z powodu niewydolności nerek, chorób serca czy neuropatii. Standardem postępowania u takich chorych była dotychczas wyłącznie radykalna cystektomia z limfadenektomią miedniczą, jednak w tej grupie odsetek nawrotów i zgonów pozostaje bardzo wysoki.
Wprowadzenie immunoterapii i koniugatów przeciwciało–lek (ADC) otworzyło nowy rozdział w leczeniu MIBC. Enfortumab wedotyny, łączący przeciwciało skierowane przeciwko Nectin-4 z cytotoksycznym monometylowinylowem aurystatyną E (MMAE), wykazał znaczącą skuteczność w zaawansowanym raku pęcherza, a jego połączenie z pembrolizumabem (inhibitorem PD-1) w badaniu KEYNOTE-905/EV-303 okazało się przełomowe.
Enfortumab wedotyny z pembrolizumabem wydłuża przeżycie u chorych na mięśniowo-inwazyjnego raka pęcherza moczowego – wyniki badania KEYNOTE-905/EV-303 (ESMO 2025)
Badanie KEYNOTE-905/EV-303: projekt i wyniki
W badaniu fazy III KEYNOTE-905/EV-303 uczestniczyło 344 pacjentów z MIBC, niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup:
– EV + pembrolizumab stosowane perioperacyjnie (neoadiuwant + adiuwant),
– sama radykalna cystektomia z limfadenektomią (ramię kontrolne).
Wyniki zaprezentowane podczas sesji ESMO 2025 wykazały statystycznie istotne i klinicznie znaczące korzyści w zakresie wszystkich kluczowych punktów końcowych:
– Przeżycie wolne od zdarzeń (EFS): mediana nieosiągnięta vs 15,7 mies. (HR 0,40; p < 0,0001),
– Przeżycie całkowite (OS): mediana nieosiągnięta vs 41,7 mies. (HR 0,50; p = 0,0002),
– Pełna odpowiedź patologiczna (pCR): 57,1 proc. vs 8,6 proc. (p < 0,000001).
Uzyskany efekt w pCR przewyższa skuteczność klasycznej chemioterapii neoadiuwantowej opartej na cisplatynie, której odsetek pCR zazwyczaj nie przekracza 35–40 proc.
Bezpieczeństwo i tolerancja terapii
Mimo wysokiej skuteczności, terapia skojarzona wiązała się z większym odsetkiem działań niepożądanych stopnia ≥3 (71,3 proc. vs 45,9 proc.). Najczęstsze działania niepożądane to:
– dla enfortumabu wedotyny – reakcje skórne, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, hiperglikemia,
– dla pembrolizumabu – niedoczynność tarczycy i poważne reakcje skórne o podłożu immunologicznym.
Większość toksyczności była możliwa do kontrolowania farmakologicznie, a leczenie nie ograniczało możliwości przeprowadzenia cystektomii. Zwrócono jednak uwagę, że pacjenci z zaawansowaną neuropatią, niestabilną cukrzycą czy aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi nie są dobrymi kandydatami do tej terapii.
Znaczenie kliniczne i implikacje dla praktyki
Wyniki badania KEYNOTE-905/EV-303 mają potencjał, by zmienić standard leczenia okołooperacyjnego w MIBC. Po raz pierwszy wykazano, że schemat EV + pembrolizumab, stosowany przed i po operacji, może nie tylko poprawić wskaźniki odpowiedzi patologicznej, lecz także wydłużyć przeżycie całkowite — co czyni go pierwszym skutecznym rozwiązaniem dla pacjentów cisplatyno-niekwalifikowalnych.
Badacze podkreślają, że kolejnym krokiem będzie określenie optymalnej sekwencji leczenia (rola terapii przed- vs pooperacyjnej) oraz wykorzystanie krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) do monitorowania minimalnej choroby resztkowej (MRD) i personalizacji dalszego postępowania. W praktyce klinicznej istotne stanie się także opracowanie schematów dla chorych, u których dojdzie do nawrotu – szczególnie w kontekście wcześniejszej ekspozycji na pembrolizumab i enfortumab vedotin.
Kierunki dalszych badań
Leczenie raka pęcherza rozwija się niezwykle dynamicznie. Równolegle prowadzone są inne badania III fazy:
– VOLGA (NCT04960709): ocenia terapię skojarzoną durwalumab + tremelimumab + EV u pacjentów cisplatyno-niekwalifikowalnych,
– KEYNOTE-B15/EV-304 (NCT04700124): porównuje EV + pembrolizumab z klasyczną chemioterapią cisplatynową w populacji kwalifikującej się do cisplatyny.
Ich wyniki pomogą doprecyzować rolę terapii ADC + immunoterapia w pełnym spektrum leczenia MIBC.
Badanie KEYNOTE-905/EV-303 stanowi kamień milowy w leczeniu raka pęcherza naciekającego mięśniówkę. Połączenie enfortumabu wedotyny i pembrolizumabu w schemacie okołooperacyjnym znacząco poprawiło przeżycie wolne od zdarzeń i przeżycie całkowite, co otwiera drogę do redefinicji standardów terapii u pacjentów z MIBC, szczególnie w grupie niekwalifikującej się do cisplatyny. To jedno z najbardziej obiecujących osiągnięć tegorocznego kongresu ESMO.
Wyniki badania klinicznego KEYNOTE-905/EV-303 zostały zaprezentowane na Kongresie ESMO 2025 i dotyczą leczenia okołooperacyjnego mięśniowo-inwazyjnego raka pęcherza moczowego (MIBC) u pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie.
Najczęściej zadawane pytania
Czym jest MIBC i dlaczego jest tak trudny w leczeniu?
MIBC (muscle-invasive bladder cancer) to postać raka pęcherza, w której nowotwór nacieka mięśniówkę ściany pęcherza. Choroba ma wysokie ryzyko nawrotów i przerzutów, a część pacjentów nie toleruje chemioterapii opartej na cisplatynie – dotychczas jedynej skutecznej opcji przedoperacyjnej.
Co wykazało badanie KEYNOTE-905/EV-303?
W badaniu wykazano, że połączenie enfortumabu vedotyny i pembrolizumabu, stosowane okołooperacyjnie, znacząco wydłuża czas przeżycia oraz zwiększa odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych (pCR: 57,1 proc. vs 8,6 proc.) w porównaniu z samą operacją.
Czy leczenie jest bezpieczne?
Terapia wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych (71,3 proc. vs 45,9 proc.), jednak większość z nich jest możliwa do kontrolowania. Wymagana jest jednak ostrożność u pacjentów z neuropatią, cukrzycą czy chorobami autoimmunologicznymi.
Kto może skorzystać z tej terapii?
Pacjenci z rakiem pęcherza naciekającym mięśniówkę, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną, a ich stan ogólny pozwala na przeprowadzenie cystektomii.
Czy terapia EV + pembrolizumab stanie się nowym standardem?
Na podstawie wyników badania fazy III istnieją silne przesłanki, że terapia ta może stać się nowym standardem leczenia okołooperacyjnego w grupie pacjentów cisplatyno-niekwalifikowalnych. Ostateczne decyzje będą zależały od zatwierdzenia przez organy regulacyjne i wytyczne towarzystw onkologicznych.
Jakie są kolejne kroki badawcze?
Trwają badania VOLGA i KEYNOTE-B15/EV-304, które ocenią skuteczność EV + pembrolizumabu w innych populacjach pacjentów z MIBC, w tym u chorych kwalifikujących się do cisplatyny.
Zobacz także:
ESMO: Trastuzumab deruxtecan może zmienić standard leczenia raka piersi HER2+
ESMO: Zdrowie grasicy jako niezależny biomarker skuteczności immunoterapii nowotworów