Rak piersi z receptorami hormonalnymi dodatnimi (HR+) i bez ekspresji HER2 (HER2-) stanowi dużą część zachorowań. Pomimo że rokowania w tej grupie są generalnie lepsze niż w podtypach HER2+ czy potrójnie negatywnych, to pacjentki z cechami wysokiego ryzyka (np. obecność przerzutów do węzłów chłonnych, wysoki stopień złośliwości, duży guz pierwotny, wysoki wynik Oncotype DX lub inne markery agresywności) nadal mają znaczące ryzyko nawrotu – w tym przerzutów oddalonych – i są kandydatkami do intensyfikacji terapii adjuwantowej.
W ostatnich latach skupiono się na roli inhibitorów cyklin-zależnych kinaz CDK4 i CDK6 (CDK4/6 inhibitors) w zaawansowanym raku piersi; jednak ich wykorzystanie w ustawieniu adjuwantowym (po chirurgicznym wyleczeniu pierwotnego) jest stosunkowo nowe i wymagało dużych badań fazy III. Dwie kluczowe próby — monarchE i NATALEE — dostarczyły danych, które zmieniają paradygmat leczenia w tej grupie chorych. W poniższych częściach przyjrzymy się: (1) projektowi i wynikom badań, (2) interpretacji klinicznej i implikacjom dla praktyki, (3) ograniczeniom i pytaniom otwartym, (4) przyszłym kierunkom badań.
Długoterminowe wyniki badań monarchE i NATALEE potwierdzają korzyści z inhibitorów CDK4/6 w leczeniu wczesnego raka piersi HR+/HER2-
Projekt i wyniki badań
monarchE
Projekt: Badanie randomizowane, otwarte, fazy III, włączające 5 637 pacjentek z HR+, HER2-, wczesnym rakiem piersi o wysokim ryzyku nawrotu (m.in. choroba węzłowa dodatnia lub inne czynniki wysokiego ryzyka) – losowanie do: standardowa terapia hormonalna (ET) vs ET + abemaciclib (150 mg dwa razy dziennie przez 2 lata) po leczeniu chirurgicznym + ewentualnie chemio/ radioterapii.
Wyniki: W pierwotnej analizie (według publikacji) pomiędzy grupami odnotowano znaczące korzyści w zakresie czasu do inwazyjnego nawrotu (IDFS) i czasu do przerzutów odległych (DRFS). W późniejszych analizach (5-letnich) poinformowano, że dodatek abemaciclibu zmniejszył ryzyko nawrotu o 32 proc. (HR=0.68) przy medianie obserwacji około 4,5 roku. W najnowszym 7-letnim punkcie kontrolnym (podany wynik w komunikacie) zaobserwowano: OS: HR 0.842; nominalne p=0.0273 (w 5 637 pacjentkach, 76 miesięcy mediany obserwacji) – co oznacza redukcję ryzyka zgonu o ~15.8 proc. IDFS redukcja ryzyka ~26.6 proc., DRFS ~25.4 proc. (nominalne p<0.0001). (Dane z podsumowania prasowego)
Interpretacja: Wyniki pokazują trwałość efektu – korzyść w IDFS i DRFS utrzymuje się długo po zakończeniu leczenia abemaciclibem. Najnowsze dane sugerują także istotną poprawę OS, co jest bardzo istotnym osiągnięciem w adjuwancie.
NATALEE
Projekt: Badanie randomizowane, otwarte, fazy III, obejmujące 5 101 pacjentek z HR+, HER2-, wczesnym rakiem piersi (stadia IIA, IIB, III lub wybrane IIA wysokiego ryzyka) – grupa szerzej zakrojona niż w monarchE (m.in. także węzłowo-ujemna) – losowanie do: terapia hormonalna (NSAI, niesteroidowy inhibitor aromatazy) vs NSAI + ribociclib (400 mg/d, 3 lata leczenia) plus hormonalna terapia przez co najmniej 5 lat.
Wyniki: W analizie 3-letniej: iDFS 90.7 proc. vs 87.6 proc. (HR około 0.75) na korzyść ribociclibu. W 4-letniej analizie: redukcja ryzyka nawrotu lub przerzutów o ok. 28.5 proc. (HR ≈ 0.715) dla DDFS. W najnowszych analizach: korzyść widoczna także w podgrupach bez zajęcia węzłów (N0). Trend poprawy OS (HR ~0.800; nominal p=0.026) przy medianie obserwacji ~56,5 miesiąca. (Zestawienie z artykułu)
Interpretacja: NATALEE potwierdza, że terapia adjuwantowa inhibitorami CDK4/6 może być korzystna nawet u szerszego spektrum pacjentek z HR+/HER2- wczesnym rakiem piersi (nie tylko węzłowo dodatnich).
Interpretacja kliniczna i implikacje
Kogo kwalifikować do terapii?
Na podstawie danych można wyróżnić pacjentki, które mogą najbardziej skorzystać z takich strategii:
– HR+, HER2-, wysokie ryzyko nawrotu (np. ≥4 węzły dodatnie albo 1-3 węzłów + wysoki stopień histologiczny, duży guz, wysoki wynik onkotypowy) — to typowa populacja dla monarchE.
– W NATALEE także pacjentki z węzłowo-ujemnym nowotworem leczonym wcześniej, ale posiadające inne czynniki ryzyka – co może rozszerzać kryteria kwalifikacji.
Decyzje powinny uwzględniać: stan ogólny pacjentki, oczekiwany czas życia, tolerancję leczenia, potencjalne interakcje i koszty terapii.
Jakie są korzyści i jakie znaczenie mają dla praktyki?
Główna korzyść to zmniejszenie ryzyka nawrotu inwazyjnego (IDFS) oraz przerzutów odległych (DRFS / DDFS). To ma fundamentalne znaczenie, ponieważ w raku piersi HR+/HER2- przerzuty odległe stanowią główną przyczynę śmiertelności.
W przypadku abemaciclibu w monarchE widzimy już istotną poprawę całkowitego przeżycia (OS) — co w adjuwancie jest bardzo ważnym osiągnięciem.
Terapia adjuwantowa CDK4/6 może więc zmieniać standard opieki i skłaniać do intensyfikacji leczenia u odpowiednio wybranych pacjentek.
W praktyce może to oznaczać: po zakończeniu operacji, chemioterapii, radioterapii (jeżeli wskazane) – u pacjentek HR+/HER2- z wysokim ryzykiem – rozważenie dodania inhibitorów CDK4/6 do terapii hormonalnej przez ustalony czas (2 lata w przypadku abemaciclibu, 3 lata ribociclibu).
Ważne także: korzyści utrzymują się po zakończeniu leczenia, co daje nadzieję na długoterminowe zmniejszenie ryzyka nawrotu.
Bezpieczeństwo i tolerancja
W badaniu monarchE przy abemaciclib + ET obserwowano zwiększenie neutropenii, leukopenii, biegunki jako najczęstsze zdarzenia niepożądane.
W NATALEE przy ribociclibie + NSAI tolerancja była akceptowalna; analiza post hoc wykazała, że redukcje dawki ribociclibu nie wpłynęły na skuteczność i mogą być stosowane w celu poprawy tolerancji.
W praktyce wymaga to uważnego monitorowania, zarządzania działaniami niepożądanymi i współpracy wielodyscyplinarnej (onkolog, internista, pielęgniarka onkologiczna).
Ograniczenia i pytania otwarte
Chociaż OS poprawiło się w monarchE, absolutna różnica w OS pozostaje stosunkowo niewielka – co podkreśla, że najważniejszym efektem nadal może być zapobieganie nawrotowi niż ogromna poprawa przeżycia.
Długofalowe dane (10, 15-letnie) nadal są potrzebne, zwłaszcza by zobaczyć wpływ na przebieg po nawrocie i jakie są wyniki u pacjentek, które nie otrzymały tej terapii.
Optymalne dobieranie pacjentek – które dokładnie są beneficjentkami? Czy wartość kliniczna jest wystarczająca u pacjentek z umiarkowanym ryzykiem?
Koszty i dostępność terapii – w różnych systemach ochrony zdrowia, refundacjach – mogą ograniczać implementację.
Mechanizm działania – ciekawy jest obszar komórek w uśpieniu („dormant cells”), które mogą być odporne na standardowe leczenie. Wskazuje się, że CDK4/6 inhibitory mogą odgrywać rolę w ich eliminacji, ale to nadal kwestia badawcza. Wspomniano, że temat komórek w uśpieniu będzie obszarem rozwoju.
Przyszłe kierunki badań
Badania nad biomarkerami: identyfikacja pacjentek, które najbardziej skorzystają z takiej terapii (np. analiza Ki-67, score genetyczny, markery odpowiedzi na CDK4/6). W monarchE wykazano, że korzyść abemaciclibu była niezależna od wartości Ki-67.
Badania nad mechanizmami komórek w uśpieniu: czy CDK4/6 inhibitory mogą wpływać na te komórki i zapobiegać późnym nawrotom? Zbadanie wpływu terapii również w tej perspektywie.
Porównania długości leczenia: czy 2 lata (abemaciclib) vs 3 lata (ribociclib) są optymalne? Czy krótszy lub dłuższy czas leczenia może być równie skuteczny i bezpieczny?
Real‐world data: wdrożenie wyników badań w populacji klinicznej – monitorowanie rzeczywistych wyników, tolerancji oraz koszt‐efektywności.
Rozszerzenie wskazań: np. węzłowo-ujemne pacjentki wysokiego ryzyka, pacjentki premenopauzalne, wpływ terapii w różnych grupach demograficznych i geograficznych.
Długoterminowe dane z badań fazy III monarchE i NATALEE potwierdzają, że dodanie inhibitorów CDK4/6 do standardowej terapii hormonalnej u pacjentek z HR+/HER2- wczesnym rakiem piersi i wysokim ryzykiem nawrotu przynosi znaczącą korzyść – zarówno w zakresie czasu wolnego od nawrotu, jak i (w przypadku abemaciclibu) także całkowitego przeżycia. Implementacja kliniczna wymaga jednak starannego doboru pacjentek, monitorowania tolerancji leczenia i uwzględnienia aspektów kosztowych. W kolejnych latach kluczowe będzie zrozumienie mechanizmów, optymalizacja czasu leczenia oraz dalsze rozszerzanie wskazań na podstawie biomarkerów i danych rzeczywistych.
Rybocyklib refundowany w Polsce – nadzieja dla pacjentek z wczesnym rakiem piersi
Najnowsze dane z badań klinicznych fazy III (monarchE i NATALEE) dotyczących zastosowania inhibitorów CDK4/6 (abemacyklibu i rybocyklibu) w terapii adiuwantowej wczesnego raka piersi HR+/HER2- z wysokim ryzykiem nawrotu.
Pytania i odpowiedzi
Pytanie 1: Kto kwalifikuje się do leczenia inhibitorami CDK4/6 w adjuwancie przy raku piersi?
Odpowiedź: Głównie pacjentki z rakiem piersi o typie hormonozależnym (HR+), bez ekspresji HER2 (HER2-), po leczeniu chirurgicznym (i ewentualnej chemioterapii/radioterapii), u których występują czynniki wysokiego ryzyka nawrotu – np. dodatnie węzły chłonne, guzy o wysokim stopniu złośliwości, duże rozmiary guza, wysoki wynik onkotypowy.
Dane z badania monarchE wskazują, że takie pacjentki otrzymały największą korzyść. W badaniu NATALEE także włączono pacjentki z węzłowo‐ujemnym rakiem, ale z innymi cechami wysokiego ryzyka.
Decyzja o kwalifikacji powinna być zawsze podejmowana wspólnie z onkologiem, z uwzględnieniem stanu ogólnego pacjentki, innych chorób współistniejących, planowanej tolerancji leczenia oraz ewentualnych interakcji.
Pytanie 2: Jak długo trwać powinno leczenie inhibitorem CDK4/6 w tym ustawieniu?
Odpowiedź: W badaniu monarchE pacjentki przyjmowały abemaciclib przez 2 lata w połączeniu z terapią hormonalną. W badaniu NATALEE pacjentki otrzymywały ribociclib przez 3 lata w połączeniu z NSAI (non-steroidowym inhibitorem aromatazy) oraz terapią hormonalną przez co najmniej 5 lat.
W praktyce decyzja o czasie może zależeć od tolerancji leczenia, obecności działań niepożądanych i sytuacji klinicznej – jednak na dziś dane wspierają te ramy czasowe.
Pytanie 3: Jakie korzyści zapewniają inhibitory CDK4/6 w settingu adjuwantowym?
Odpowiedź: Korzyści obejmują:
– Znaczną redukcję ryzyka nawrotu inwazyjnej choroby (IDFS) – w monarchE np. HR ~0.734 w 7‐letniej analizie.
– Redukcję ryzyka przerzutów odległych/choroby odległej (DRFS / DDFS) – co przekłada się na mniejsze prawdopodobieństwo rozwoju nieuleczalnej choroby przerzutowej.
– W przypadku abemaciclibu – także istotna poprawa całkowitego przeżycia (OS) w 7-letniej analizie (HR ~0.842; nominal p=0.0273) – co czyni to osiągnięcie wyjątkowym w adjuwancie.
Dane pokazują, że korzyści utrzymują się po zakończeniu leczenia, co sugeruje „efekt nożyc” – czyli działanie długofalowe.
Pytanie 4: Czy leczenie inhibitorami CDK4/6 jest bezpieczne i jakie są możliwe działania niepożądane?
Odpowiedź: Tak, leczenie jest generalnie dobrze znane pod względem bezpieczeństwa, choć wymaga monitorowania i zarządzania działaniami niepożądanymi. W badaniu monarchE przy abemaciclibie najczęstsze działania to neutropenia, leukopenia, biegunka – a także rzadziej poważne zdarzenia (ulegały leczeniu). W badaniu NATALEE przy ribociclibie obserwowano profile działań niepożądanych zgodne z wcześniejszymi danymi dla tego leku; ważne jest, że analiza wykazała, iż redukcja dawki nie wpływała na skuteczność.
W praktyce należy: wykonywać regularne badania hematologiczne, monitorować objawy, rozważać redukcję dawki lub przerywanie leczenia w razie poważnych działań niepożądanych.
Pytanie 5: Czy każdy pacjent z HR+/HER2- wczesnym rakiem piersi powinien otrzymać inhibitor CDK4/6?
Odpowiedź: Nie, nie każdy. Terapia inhibitorami CDK4/6 w adjuwancie jest najbardziej uzasadniona u pacjentek z wysokim ryzykiem nawrotu. U pacjentek z niskim ryzykiem – np. mały guz, bez węzłów, niski stopień, niski wynik onkotypowy – korzyść może być mniejsza, a równowaga między korzyścią a kosztem/tolerancją może być inna. W związku z tym decyzja powinna być spersonalizowana.
Ponadto, dostępność terapii, kwestie refundacyjne oraz stan pacjentki mogą wpływać na decyzję. Warto również zauważyć, że mimo bardzo pozytywnych wyników, pewne pytania (np. dotyczące najdalszego okresu obserwacji, wpływu po nawrocie) pozostają otwarte.
Zobacz także:
ESMO: Trastuzumab deruxtecan może zmienić standard leczenia raka piersi HER2+
ESMO: Zdrowie grasicy jako niezależny biomarker skuteczności immunoterapii nowotworów
Źródło:
https://www.onclive.com/view/key-findings-from-the-monarche-trial
https://oncpracticemanagement.com/special-issues/february-2025-clinical-trials-to-clinical-practice/identification-and-treatment-of-patients-with-hormone-receptor-positive-her2-negative-early-breast-cancer-at-high-risk-of-recurrence
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36493792/
https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/landmark-5-year-monarche-outcome-data-demonstrate-verzenior
https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-verzenior-abemaciclib-increases-overall-survival-hr-her2
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10233570/
https://ascopost.com/issues/digital-supplement-sabcs-meeting-highlights-2023/natalee-trial-long-term-results-on-ribociclib-combination-therapy-in-early-stage-breast-cancer/
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(24)03831-6/fulltext
https://www.novartis.com/us-en/news/media-releases/latest-analysis-novartis-natalee-study-shows-kisqali-reduces-risk-cancer-recurrence-early-breast-cancer-patients-high-risk-node-negative-disease
https://www.onclive.com/view/ribociclib-efficacy-is-maintained-with-dose-reductions-in-hormone-receptor-her2-negative-early-breast-cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34656740/
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2793128?resultClick=1
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10233570/
https://www.onclive.com/view/ribociclib-efficacy-is-maintained-with-dose-reductions-in-hormone-receptor-her2-negative-early-breast-cancer