Biorównoważność nie oznacza po prostu, że dwa leki „są takie same”. To pojęcie farmakokinetyczne, które opisuje, czy po zastosowaniu dwóch różnych produktów organizm jest eksponowany na substancję czynną w porównywalnym stopniu i tempie. Ma to szczególne znaczenie wtedy, gdy kilka oddzielnie przyjmowanych leków ma zostać zastąpionych jednym preparatem złożonym. W takim przypadku nie wystarczy wiedzieć, że w jednej tabletce znajdują się te same substancje i te same dawki. Trzeba jeszcze wykazać, że po ich podaniu zachowują się one w organizmie w odpowiednio porównywalny sposób.
Biorównoważność nie oznacza po prostu „takich samych leków”
Określenie „biorównoważne” łatwo odczytać jako synonim słowa „identyczne”. Z farmakologicznego punktu widzenia nie jest to jednak właściwe rozumienie. Biorównoważność jest pojęciem farmakokinetycznym. Nie opisuje tego, czy dwa produkty lecznicze wyglądają tak samo ani czy mają identyczny zestaw wszystkich składników. Odpowiada na bardziej konkretne pytanie: czy po ich podaniu organizm jest eksponowany na substancję czynną w porównywalnym stopniu i czy substancja ta staje się dostępna z porównywalną szybkością. Ma to znaczenie dlatego, że połknięcie tabletki jest dopiero początkiem drogi leku. Postać farmaceutyczna musi się odpowiednio zachować w przewodzie pokarmowym, substancja czynna musi zostać uwolniona, a następnie wchłonięta. Na ten proces mogą wpływać nie tylko właściwości samej substancji czynnej, ale również skład produktu i technologia jego wytwarzania. Znaczenie mogą mieć m.in. substancje pomocnicze, takie jak wypełniacze, lepiszcza czy składniki otoczki, ponieważ mogą wpływać na rozpad tabletki, uwalnianie substancji czynnej i jej dostępność do wchłaniania. Dlatego informacja, że dwa preparaty zawierają tę samą substancję czynną w tej samej dawce, nie wyczerpuje jeszcze zagadnienia biorównoważności.
W badaniach farmakokinetycznych śledzi się stężenie substancji czynnej we krwi w kolejnych punktach czasowych po podaniu produktu badanego oraz produktu, z którym jest on porównywany. Powstają w ten sposób krzywe stężenie–czas. Na ich podstawie można określić, jak duża była ekspozycja na substancję czynną oraz jak szybko została ona osiągnięta.
AUC, Cmax i tmax – jak opisuje się zachowanie leku w organizmie?
Jednym z podstawowych parametrów jest AUC – area under the curve, czyli pole pod krzywą zależności stężenia substancji czynnej od czasu. W uproszczeniu informuje ono o całkowitej ekspozycji organizmu na lek. Im większe pole pod krzywą, tym większa całkowita ekspozycja na substancję czynną w analizowanym czasie. Drugim istotnym parametrem jest Cmax, czyli najwyższe stężenie substancji czynnej osiągane we krwi po podaniu dawki. Z szybkością wchłaniania wiąże się również tmax, czyli czas potrzebny do osiągnięcia Cmax. Dzięki temu można określić nie tylko, jakie maksymalne stężenie osiąga lek, ale też jak szybko do tego maksimum dochodzi. Można sobie wyobrazić dwie formulacje, które ostatecznie zapewniają podobną całkowitą ekspozycję na substancję czynną, ale robią to w nieco innym tempie. W jednej preparat może być uwalniany i wchłaniany szybciej, w drugiej wolniej. Z punktu widzenia farmakokinetyki taka różnica może być istotna, dlatego sama znajomość dawki nie wystarcza.
Warto jednak zaznaczyć, że choć tmax jest klasycznym parametrem farmakokinetycznym, nie jest zwykle traktowany w standardowej ocenie biorównoważności na takich samych zasadach statystycznych jak AUC i Cmax. To właśnie te dwa parametry mają podstawowe znaczenie przy formalnym porównaniu ekspozycji między produktami, natomiast tmax uzupełnia obraz szybkości wchłaniania.
Dlaczego dwa produkty z tą samą dawką nie muszą zachowywać się identycznie?
Na pierwszy rzut oka mogłoby się wydawać, że jeśli dwa leki zawierają tę samą substancję czynną w tej samej dawce, powinny zachowywać się tak samo. W praktyce znaczenie ma jednak cała postać farmaceutyczna produktu.
Tabletka nie składa się wyłącznie z substancji czynnej. Zawiera również substancje pomocnicze, które nadają jej odpowiednią strukturę, trwałość, twardość, smak czy tempo rozpadu. Część z nich może mieć wpływ na to, jak szybko tabletka rozpada się w przewodzie pokarmowym i w jakim tempie substancja czynna przechodzi do roztworu, z którego może zostać wchłonięta.
Znaczenie może mieć również sposób produkcji. Stopień rozdrobnienia substancji, sposób sprasowania tabletki, rodzaj otoczki czy zastosowana technologia uwalniania mogą wpływać na profil farmakokinetyczny produktu. To właśnie dlatego w ocenie dwóch preparatów nie wystarcza porównanie etykiet i deklarowanej dawki. Trzeba jeszcze sprawdzić, czy po podaniu rzeczywiście zapewniają porównywalną ekspozycję.
Skąd bierze się zakres 80–125 proc.? To jeden z najbardziej mylących elementów rozmowy o biorównoważności. Czasem można spotkać się ze stwierdzeniem, że produkt uznany za biorównoważny może dostarczać od 80 do 125 proc. dawki leku referencyjnego. Takie tłumaczenie jest nieprawidłowe.
Zakres 80–125 proc. nie oznacza, że jedna tabletka może zawierać o jedną piątą mniej albo o jedną czwartą więcej substancji czynnej. Nie jest to także prosta informacja, że stężenie leku we krwi może swobodnie różnić się o 20 czy 25 proc.
Chodzi o analizę statystyczną parametrów farmakokinetycznych. W typowej ocenie biorównoważności porównuje się wartości AUC i Cmax dla produktu badanego i referencyjnego. Następnie dla stosunku tych parametrów wyznacza się odpowiedni przedział ufności. Standardowo oczekuje się, że 90-procentowy przedział ufności znajdzie się w granicach 80,00–125,00 proc. Kryterium to odnosi się do statystycznej oceny porównywalności ekspozycji, a nie do zawartości substancji czynnej w pojedynczej tabletce.
Jak wygląda badanie biorównoważności?
W klasycznym badaniu farmakokinetycznym uczestnik otrzymuje zarówno produkt badany, jak i produkt porównawczy, najczęściej w odpowiednio zaplanowanym schemacie krzyżowym. Po podaniu leku pobierane są próbki krwi w kolejnych punktach czasowych, a następnie oznacza się w nich stężenie substancji czynnej. Dzięki temu dla każdego produktu można wykreślić profil stężenie–czas i obliczyć najważniejsze parametry farmakokinetyczne. Dopiero ich porównanie pozwala odpowiedzieć na pytanie, czy ekspozycja organizmu na substancję czynną jest wystarczająco podobna. Taki sposób badania ma tę zaletę, że pozwala bardzo precyzyjnie ocenić to, co dzieje się z substancją czynną po podaniu konkretnej formulacji. Nie wymaga przy tym ponownego prowadzenia całego programu badań klinicznych skuteczności od początku, jeśli związek między ekspozycją a działaniem leku jest już dobrze poznany.
Dlaczego w ogóle bada się biorównoważność?
Jeżeli dla danej substancji czynnej istnieje już obszerna wiedza dotycząca jej skuteczności i bezpieczeństwa, nie zawsze istnieje potrzeba ponownego przeprowadzania wszystkich badań klinicznych wyłącznie po to, aby wykazać działanie tej samej substancji w innym produkcie. W odpowiednich sytuacjach można wykorzystać badania biorównoważności, aby potwierdzić, że nowy produkt zapewnia porównywalną ekspozycję na substancję czynną. To właśnie dlatego pojęcie biorównoważności ma tak duże znaczenie m.in. przy ocenie leków generycznych, ale również w innych sytuacjach, w których trzeba porównać dwie formulacje lub dwa sposoby podania. Nie oznacza to jednak, że każdy produkt zawierający tę samą substancję automatycznie może zostać uznany za biorównoważny. Musi zostać przeprowadzona odpowiednia ocena zgodna z wymaganiami regulacyjnymi, a jej zakres zależy od właściwości substancji, postaci farmaceutycznej i rodzaju produktu. Szczególne wymagania mogą dotyczyć na przykład leków o wąskim indeksie terapeutycznym, w przypadku których niewielka zmiana ekspozycji może mieć większe znaczenie kliniczne. Dlatego zasad biorównoważności nie należy traktować jako jednego prostego schematu, stosowanego identycznie do każdego leku.
Jedna tabletka zamiast kilku – dlaczego to nie jest tylko kwestia wygody?
Szczególnie interesująca sytuacja pojawia się przy lekach złożonych, zawierających w jednym produkcie dwie lub więcej substancji czynnych. Pacjent, który dotychczas przyjmował kilka preparatów oddzielnie, może otrzymać produkt łączący te substancje w jednej tabletce lub kapsułce. Z perspektywy pacjenta zmiana wydaje się przede wszystkim organizacyjna: zamiast kilku tabletek – jedna. Z perspektywy farmakokinetycznej sprawa jest bardziej złożona. Nie wystarczy stwierdzić, że w jednej tabletce znajdują się te same dawki substancji czynnych, które wcześniej były przyjmowane oddzielnie. Trzeba jeszcze odpowiedzieć na pytanie, czy po połączeniu ich w jednym produkcie każda z nich jest uwalniana i wchłaniana w sposób zapewniający odpowiednio porównywalną ekspozycję. To właśnie w tym miejscu biorównoważność nabiera szczególnego znaczenia. Umieszczenie kilku substancji w jednej tabletce oznacza inną formulację i często inną technologię wytwarzania. Trzeba więc wykazać, że taka zmiana nie prowadzi do niepożądanej zmiany ekspozycji na poszczególne składniki. W przypadku produktów przeznaczonych do zastąpienia leków przyjmowanych wcześniej oddzielnie wykazanie biorównoważności dla poszczególnych substancji czynnych może być jednym z kluczowych elementów oceny. Sama deklaracja zgodności dawek nie wystarcza.
Czy biorównoważność oznacza taką samą skuteczność?
To pytanie wymaga rozdzielenia kilku pojęć. Biorównoważność jest przede wszystkim oceną farmakokinetyczną. Nie jest badaniem, w którym bardzo duże grupy pacjentów otrzymują dwa różne produkty, a następnie przez wiele miesięcy czy lat porównuje się liczbę zdarzeń klinicznych. Jej znaczenie opiera się na założeniu, że jeśli dwa produkty dostarczają tę samą substancję czynną i zapewniają porównywalną ekspozycję w organizmie w granicach określonych wymaganiami, można wykorzystać istniejącą wiedzę o skuteczności i bezpieczeństwie substancji lub produktu odniesienia. Dlatego biorównoważność jest ważnym elementem regulacyjnego uzasadnienia możliwości stosowania jednego produktu w miejsce drugiego. Nie należy jednak używać zamiennie pojęć biorównoważność, równoważność farmaceutyczna i równoważność terapeutyczna. Każde z nich opisuje inny aspekt oceny produktu leczniczego.
Co właściwie udowodniono, gdy jedna tabletka zastępuje kilka?
Najprecyzyjniej można powiedzieć, że jeśli dla leku złożonego wykazano odpowiednią biorównoważność względem produktów porównawczych, uzyskano dowód, że po jego podaniu ekspozycja organizmu na poszczególne substancje czynne jest porównywalna zgodnie z określonymi kryteriami farmakokinetycznymi. To coś znacznie bardziej konkretnego niż stwierdzenie, że produkty „są takie same”, a jednocześnie coś szerszego niż samo porównanie dawek wpisanych na opakowaniu. Jeżeli kilka substancji dotychczas przyjmowanych oddzielnie zostaje połączonych w jednej tabletce lub kapsułce, trzeba więc odpowiedzieć nie tylko na pytanie, czy produkt zawiera właściwe składniki, ale również czy organizm jest na nie eksponowany w porównywalny sposób. Właśnie temu służy ocena biorównoważności.
Dla pacjenta termin „biorównoważność” może pojawić się przede wszystkim wtedy, gdy jeden produkt ma zastąpić inny albo gdy kilka oddzielnie przyjmowanych leków ma zostać zastąpionych preparatem złożonym. Nie należy rozumieć tego pojęcia jako prostego zapewnienia, że tabletki są identyczne. Oznacza ono, że porównano sposób, w jaki organizm jest eksponowany na zawarte w nich substancje czynne, i oceniono wyniki według określonych kryteriów. W przypadku terapii wielolekowej jedna tabletka zamiast kilku może upraszczać schemat leczenia. Sama wygoda stosowania jest jednak inną kwestią niż biorównoważność. Badanie biorównoważności odpowiada przede wszystkim na pytanie farmakokinetyczne: czy po zmianie produktu lub sposobu podania ekspozycja na poszczególne substancje czynne pozostaje porównywalna.
Czy biorównoważność oznacza, że dwa leki są identyczne?
Nie. Biorównoważność oznacza, że porównano ich zachowanie farmakokinetyczne i wykazano odpowiednią porównywalność ekspozycji na substancję czynną.
Co oznacza AUC?
AUC to pole pod krzywą stężenia substancji czynnej we krwi w czasie. Informuje o całkowitej ekspozycji organizmu na lek.
Co oznacza Cmax?
Cmax to najwyższe stężenie substancji czynnej osiągane we krwi po podaniu dawki.
Co oznacza tmax?
tmax to czas potrzebny do osiągnięcia Cmax. Pomaga opisać szybkość wchłaniania substancji czynnej.
Czy substancje pomocnicze mają znaczenie dla biorównoważności?
Mogą mieć. Składniki takie jak wypełniacze, lepiszcza czy otoczki mogą wpływać na rozpad tabletki, uwalnianie substancji czynnej i jej dostępność do wchłaniania. Znaczenie ma również technologia wytwarzania.
Czy zakres 80–125 proc. oznacza, że lek może zawierać od 80 do 125 proc. deklarowanej dawki?
Nie. Zakres ten dotyczy kryteriów statystycznych stosowanych przy porównywaniu parametrów farmakokinetycznych, a nie zawartości substancji czynnej w tabletce.
Czy jedną tabletką można zastąpić kilka oddzielnych leków?
W przypadku odpowiednio opracowanego i zarejestrowanego produktu złożonego może on zawierać substancje czynne stosowane wcześniej oddzielnie. Ocena takiej możliwości wymaga jednak wykazania, że produkt spełnia odpowiednie wymagania, w tym – w zależności od sytuacji – dotyczące biorównoważności poszczególnych składników.
Źródło: European Medicines Agency – wytyczne dotyczące badań biorównoważności i produktów złożonych; ICH M13A – Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms; U.S. Food and Drug Administration – materiały i wytyczne dotyczące badań biorównoważności z farmakokinetycznymi punktami końcowymi.
• Artykuł zaktualizowano: