Ze względu na profil bezpieczeństwa antagoniści LHRH są preferowaną grupą leków w przypadku deprywacji androgenowej – rozmowa z dr. hab. Jakubem Żołnierkiem, onkologiem klinicznym.
W przypadku raka prostaty jednym ze sposobów leczenia systemowego jest deprywacja androgenowa, popularnie nazywana „kastracją farmakologiczną”. Dlaczego to leczenie jest ważne i na jakim etapie raka gruczołu krokowego takie leczenie się stosuje?
Deprywacja androgenowa to leczenie, którego mechanizm polega na zahamowaniu produkcji męskich hormonów, czyli androgenów, stąd nazwa „deprywacja androgenowa” (to metoda terapeutyczna polegająca na zahamowaniu produkcji męskich hormonów płciowych – androgenów). Jest to ważne w przypadku raka gruczołu krokowego, ponieważ męskie hormony płciowe, a przede wszystkim testosteron i jego metabolit: dihydrotestosteron – działają pobudzająco na komórki raka prostaty – są niejako ich czynnikiem wzrostu.
Zahamowanie produkcji testosteronu, spadek jego stężenia w płynach ustrojowych, a więc też brak tego hormonu w środowisku wokół komórki nowotworowej raka prostaty, powoduje, że komórka obumiera. Na początku leczenia systemowego jest to leczenie kluczowe. Jeśli nowotwór zostanie poddany takiemu leczeniu, to pod jego wpływem jesteśmy w stanie uśmiercić większość komórek nowotworowych, które są, na tym etapie, wrażliwe na zahamowanie produkcji testosteronu.
Należy jednak z całą mocą podkreślić, że jest to leczenie paliatywne, nie eliminuje wszystkich komórek nowotworowych. Część z nich przeżyje – mimo zahamowania produkcji testosteronu. To mała populacja niezależna od działania testosteronu, która przetrwa i z czasem odbuduje guz, odtworzy chorobę.
Deprywacja androgenowa jest prowadzona w zasadzie od rozpoznania choroby nowotworowej, która wymaga leczenia systemowego, do końca życia pacjenta. To trzon leczenia, do którego dobieramy dodatkowo inne rodzaje leczenia.
Od niedawna dostępny jest nowy preparat z grupy antagonistów LHRH: doustny. Jego dodatkowym atutem jest to, że ma on bardzo krótki okres półtrwania.
Takie leczenie potrafi na długo zahamować rozwój guza?
Na początku, gdy jest to pierwsza interwencja, to doprowadza ona nie tylko do zahamowania wzrostu guza, ale także do jego znaczącego ograniczenia. Jak wspomniano wcześniej, ogromna większość komórek nowotworowych bezwzględnie potrzebuje do życia testosteronu: obumrze, jeśli zahamujemy jego produkcję. Natomiast później, kiedy już nowotwór „wypracuje” pewne mechanizmy oporności na deprywację androgenową, takie leczenie jest kontynuowane, ale wymaga zastosowania dodatkowo innych leków, które podajemy, by zahamować dalszy wzrost choroby nowotworowej.
Do deprywacji androgenowej można wykorzystać leki z dwóch grup terapeutycznych: agonistów albo antagonistów LHRH (luteinizing hormonereleasing hormone). Jaka jest różnica między nimi?
Te leki działają na podwzgórze – strukturę ośrodkowego układu nerwowego zlokalizowaną w tzw. pniu mózgu. Produkuje ono substancje aktywne biologicznie. LHRH to hormon, który ma nadzorować, za pośrednictwem hormonów przysadki mózgowej, pracę gonad: u mężczyzn – jąder, u kobiet – jajników. Leki hormonalne z grupy antagonistów lub agonistów LHRH wpływają na wydzielanie hormonów przysadkowych i dalej na czynność hormonalną gonad. Antagoniści LHRH hamują wydzielanie hormonu LHRH. Agoniści natomiast działają nieco na innej zasadzie: powodują na początku wyrzut LHRH, wyczerpanie się zapasów tego hormonu w podwzgórzu i dopiero później, wtórnie, pojawia się spadek pobudzenia gonad, ponieważ ostatecznie zaczyna brakować hormonu LHRH.
Różnica między tymi lekami jest zasadnicza. Z klinicznego punktu widzenia antagoniści powodują bardzo szybkie obniżenie produkcji testosteronu: dzieje się to w ciągu kilkudziesięciu godzin, maksymalnie kilku dni. Z kolei agoniści powodują początkowo wyrzut hormonu pobudzającego jądra, a więc wzrost stężenia testosteronu. Mamy więc początkowo do czynienia wręcz z pobudzeniem jego produkcji. Jeśli nie będziemy temu przeciwdziałać, dojdzie do pobudzenia wzrostu choroby nowotworowej. Ta sytuacja wymaga podania leków, które zapobiegają takiej niepożądanej reakcji. Takie leczenie „osłonowe” zwykle stosuje się w ciągu paru tygodni poprzedzających podanie pierwszej dawki agonisty a następnie kilku tygodni trwania deprywacji androgenowej później można je już odstawić. Po kilku tygodniach podawania agonistów dochodzi do spadku stężenia hormonu LHRH.
Antagoniści LHRH są bezpieczną metodą prowadzenia deprywacji androgenowej u chorych na raka prostaty
Na jakim etapie choroby nowotworowej można stosować leki z grupy antagonistów LHRH? Czy w przypadku zaawansowanego raka z przerzutami, czy również na etapie miejscowo zaawansowanego raka prostaty?
Antagoniści LHRH jak najbardziej mogą być stosowani na różnych etapach leczenia chorych na raka prostaty. Można je stosować na etapie zaawansowania miejscowego, jednak przede wszystkim stosuje się je na etapie rozsiewu – zwłaszcza rozsiewu wrażliwego na kastrację. Na późniejszym etapie leki te też będą skuteczne, są jednak pewne problemy formalne, ponieważ zapisy rejestracyjne stanowią pewne ograniczenie.
Jeśli mamy do czynienia z chorym na zaawansowanego miejscowo raka prostaty, to dążymy do tego, by leczyć go z założeniem radykalnym. Metodami leczenia radykalnego jest leczenie operacyjne lub radioterapia. W wyjątkowych sytuacjach, kiedy chory nie kwalifikuje się do operacji
i do radioterapii, możemy zastosować leczenie hormonalne. To leczenie – jak wspomniałem wcześniej – pacjenta nie wyleczy, ale w pewnych sytuacjach jest metodą doraźnego zaopatrzenia problemu. Dotyczy to przede wszystkim mężczyzn w bardziej zaawansowanym wieku, którzy ze względu na stan sprawności ogólnej czy choroby towarzyszące nie wytrzymaliby znieczulenia i operacji, a mają też przeciwwskazania do radioterapii, która jest relatywnie bezpieczna, ale może prowadzić do rozwoju działań niepożądanych, zwłaszcza u osób starszych. Jeśli opcje leczenia radykalnego nie będą możliwe do zastosowania, możemy zdecydować się na leczenie hormonalne. W takich przypadkach jak najbardziej możemy stosować antagonistę LHRH.
Czy między agonistami a antagonistami LHRH istnieją też różnice, jeśli chodzi o profil bezpieczeństwa i ewentualne działania niepożądane?
Antagoniści LHRH mają korzystniejszy profil bezpieczeństwa – rzadziej prowadzą do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, a w przypadku zastosowania ich u chorych z już rozpoznanymi chorobami kardiologicznymi i naczyniowymi – rzadziej prowadzą do zaostrzenia ich przebiegu. Będą leczeniem raka prostaty z wyboru u osób, u których stwierdzamy czynniki ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, takie jak: otyłość, nadwaga, zaburzenia metaboliczne (hiperglikemia czy cukrzyca).
Dlaczego antagoniści LHRH są lekami bezpieczniejszymi, jeśli chodzi o bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe?
Jest to związane z metabolizmem tych leków – działają one nieco inaczej na wydzielanie hormonów przysadki mózgowej. Są bardziej efektywne w hamowaniu szeregu hormonów, które mogą mieć niekorzystny wpływ na rozwój miażdżycy.
Obydwie te grupy leków są dostępne w Polsce i refundowane. Czy międzynarodowe i polskie rekomendacje mówią, które z tych należałoby wybrać? Czy zależy to od decyzji lekarza, stanu chorego itd.?
Rekomendacje mówią, że preferowaną grupą terapeutyczną do prowadzenia deprywacji androgenowej są antagoniści LHRH ze względu na profil bezpieczeństwa. Niemniej decyzję o wyborze leku podejmujemy wspólnie z pacjentem.
Do niedawna „słabą” stroną antagonistów było to, że do dyspozycji mieliśmy tylko jeden preparat – stosowany w formie zastrzyku podskórnego podawanego co miesiąc. Był to lek mniej wygodny do stosowania w porównaniu z agonistami, dostępnymi w formulacji 3- i 6-miesięcznej. Konieczne były więc częstsze wizyty w ośrodku leczenia i częstsze podawanie leków – w warunkach gabinetu zabiegowego, przez doświadczony personel medyczny. Po zastrzyku częściej obserwowano też odczyny miejscowe: podrażnienia, zaczerwienienie, tkliwość, bolesność w miejscu podania.
Od niedawna dostępny jest nowy preparat z grupy antagonistów LHRH: doustny. Jego dodatkowym atutem jest to, że ma on bardzo krótki okres półtrwania. Dzięki temu – jeśli wystąpią działania niepożądane lub chory wymaga przerwy w leczeniu – odstawienie tabletek spowoduje szybki powrót do produkcji testosteronu i ustąpienie działań ubocznych. W przypadku zastrzyków działających 3 czy 6 miesięcy to nie jest możliwe; zastrzyk utrzymuje swoje działanie biologiczne bardzo długo.
Antagoniści LHRH jak najbardziej mogą być stosowani na różnych etapach leczenia chorych na raka prostaty.
Zdarzają się sytuacje, w których trzeba przerwać stosowanie deprywacji androgenowej?
Jak najbardziej – zdarza się, że objawy uboczne są źle tolerowane. Mogą też pojawić się inne, niespodziewane działania uboczne, przypisywane takiemu leczeniu.
Kolejna rzecz: w onkologii stosowana jest opcja deprywacji androgenowej przerywanej: u chorych, u których stwierdzamy bardzo dobrą reakcję na leczenie, to znaczy szybki, głęboki i trwały spadek stężenia PSA. U takich pacjentów możemy leczenie na pewien czas przerwać, aby dać organizmowi odpocząć. U młodszych pacjentów, dla których dużym problemem jest spadek libido i zaburzenia potencji w trakcie hormonoterapii, odstawienie na pewien czas leku doustnego i szybki wzrost testosteronu umożliwia współżycie. Oczywiście takie przerwy w leczeniu muszą być prowadzone pod nadzorem lekarza, ponieważ najważniejsze jest przede wszystkim hamowanie wzrostu choroby nowotworowej.
Skuteczność obu grup leków jest taka sama?
Skuteczność jest podobna, a w pewnych sytuacjach antagoniści LHRH mogą być bardziej skuteczni.
…I bardziej bezpieczni?
Tak, zwłaszcza w przypadku chorych, u których stwierdzamy większe zaawansowanie procesu nowotworowego i wysokie stężenie PSA. Taka sytuacja wymaga zwykle szybkiej interwencji, szybkiego spadku stężenia hormonów płciowych, szybkiego zredukowania masy guza. Ważne jest
w takim przypadku unikanie sytuacji, kiedy po podaniu agonisty LHRH możemy mieć początkowo zwiększony wyrzut testosteronu.
Rak prostaty: nowe terapie dostosowane do potrzeb pacjentów i wyzwań klinicystów