W jakim celu u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty przeprowadza się deprywację androgenową, jakimi lekami i które z nich są najbezpieczniejsze – wyjaśnia dr hab. n. med. Jakub Żołnierek, specjalista onkologii klinicznej z wieloletnim doświadczeniem w leczeniu nowotworów układu moczowo-płciowego.
Ekspert: Dr hab. n. med. Jakub Żołnierek, specjalista onkologii klinicznej z wieloletnim doświadczeniem w leczeniu nowotworów układu moczowo-płciowego, prezes Stowarzyszenia Polska Grupa Raka Nerki. Zajmuje się diagnostyką i planowaniem wielospecjalistycznego leczenia przyczynowego nowotworów litych.
W jakim celu u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty przeprowadza się deprywację androgenową nazywaną farmakologiczną kastracją? Czemu ona służy?
Od wielu lat wiemy, że czynnikiem, który pobudza komórki raka prostaty do namnażania się, inwazji na tkanki okoliczne, tworzenia przerzutów, są męskie hormony płciowe – tzw. androgeny. Są one produkowane głównie w męskich gonadach, czyli jądrach, w mniejszej ilości w nadnerczach – gruczołach endokrynnych wydzielających różne hormony – które są zlokalizowane – zgodnie z nazwą – symetrycznie nad nerkami.
Podawanie leków hamujących produkcję androgenów, głównie testosteronu, powoduje, że odcinamy ich dopływ do komórek nowotworowych. Na początku terapii znakomita większość komórek raka prostaty po zastosowaniu takiego leczenia obumiera. Niestety guz nie jest jednorodny w budowie i w jego obrębie znajdują się również komórki, które potrzebują testosteronu, ale przeżyją także w warunkach jego braku. Zabierając testosteron z surowicy krwi, my ich nie uśmiercimy, ale zahamujemy ich wzrost. Jest jeszcze najmniej liczna populacja komórek nowotworowych – niezależna od testosteronu, która przeżyje pomimo podjętych przez nas działań i po jakimś czasie spowoduje odrost guza, który będzie stanowił o tzw. oporności na kastrację. Innymi słowy, zastosowanie leków hamujących produkcję testosteronu, a więc tzw. deprywacji androgenowej, spowoduje na wstępie farmakoterapii zaawansowanego raka gruczołu krokowego zmniejszenie masy guza, wycofanie się w dużej części objawów, które występują i umożliwi osiągnięcie kontroli nad procesem nowotworowym – zwykle przez długie miesiące, a nawet lata.
Rak prostaty – najczęstszy nowotwór złośliwy u mężczyzn
Do kastracji farmakologicznej wykorzystuje się agonistów lub antagonistów LHRH (ang. luteinizing-hormone-releasing hormone). Jaka jest różnica między nimi?
Różnica jest zasadnicza, bowiem antagoniści LHRH powodują zahamowanie wydzielania hormonów produkowanych przez podwzgórze i przesadkę mózgową. To są gruczoły wydzielania hormonalnego zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym. Wydzielane przez nie hormony pobudzają jądra do produkcji androgenów, w tym testosteronu. Gdy podamy pacjentowi antagonistę LHRH, od razu dojdzie do zahamowania pobudzenia jąder do produkcji testosteronu. Agoniści działają trochę inaczej. Najpierw stymulują podwzgórze i przysadkę mózgową do wyrzutu zgromadzonego zapasu hormonów, które mają, a dopiero potem dochodzi do szybkiego spadku pobudzenia jąder i zahamowania wytwarzania androgenów. Po wyczerpaniu zapasu hormonów w gruczołach ośrodkowego układu nerwowego ich produkcja nie jest wznawiana, co ostatecznie prowadzi do zahamowania produkcji testosteronu.
Podsumowując, antagoniści od razu hamują produkcję testosteronu, agoniści na początku powodują wyrzut hormonów pobudzających jądra, a potem dopiero blokują produkcję testosteronu. Dlatego u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową lekiem z wyboru jest antagonista, bowiem nie powoduje przejściowego pobudzenia jąder i wyrzutu testosteronu. To bardzo ważne, bo takie przejściowe pobudzenie wiąże się z ryzykiem wystąpienia nagłego, dynamicznego wzrostu guza nowotworowego i nasilenia takich objawów jak powiększenie prostaty, zaciśnięcie dróg moczowych przez sam guz pierwotny w gruczole lub powiększone węzły chłonne zajęte przerzutami nowotworowymi – w efekcie- zatrzymanie moczu. W przypadku przerzutów do kręgosłupa, może dojść do ich wzrostu, ucisku na struktury nerwowe jak korzennie nerwowe a nawet rdzeń kręgowy z jego kompresją co prowadzi do nasilenia dolegliwości bólowych kośćca lub niedowładów lub porażeń. Oczywiście możemy przeciwdziałać takim powikłaniom zwanym efektem „tumor flare” – a więc „eksplozji” choroby nowotworowej w odpowiedzi na przejściowy wyrzut androgenów. Efekt taki możemy osiągnąć poprzez stosowanie osłonowo na początku deprywacji andorgenowej tabletek hormonalnych, które mają zapobiec pobudzeniu guza nowotworowego do wzrostu. Jest to jednak dodatkowa procedura, dodatkowy lek, który też może dawać działania uboczne. A więc u pacjentów ze znacznie zaawansowaną chorobą nowotworową, zwłaszcza widoczną w tomografii komputerowej czy scyntygrafii kośćca, którzy mają wysokie stężenie PSA – mówi się o odciętej wartości 20 ng/ml – wyborem bezpieczniejszym, o natychmiastowym działaniu jest antagonista. LHRH.
O wyborze antagonisty albo agonisty – jak Pan powiedział – decyduje zaawansowanie nowotworu. Czy schorzenia współistniejące, na przykład choroby układu sercowo-naczyniowego, też mają znaczenie?
Jak najbardziej. Jako że rak prostaty zwykle udaje się kontrolować przy pomocy farmakoterapii przez miesiące, a nawet lata, dużą wagę przywiązujemy do bezpieczeństwa leczenia. Okazuje się, że antagoniści LHRH w porównaniu z agonistami LHRH są bezpieczniejszymi lekami, jeśli chodzi o profil działań ubocznych – głównie w aspekcie sercowo-naczyniowym. Antagoniści są bezpieczniejsi dla pacjentów, u których już wyjściowo stwierdzamy chorobę niedokrwienną serca, niewydolność mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca. A więc w przypadku pacjentów z tymi schorzeniami powinniśmy sięgać po antagonistów LHRH.
Pewnym problemem przez dłuższy czas było to, że agoniści, czyli te leki mniej bezpieczne kardiologicznie, były wygodniejsze do stosowania, bo były dostępne w postaci zastrzyków podawanych co miesiąc, co trzy, a nawet co sześć miesięcy. Grupę antagonistów LHRH reprezentował tylko jeden preparat podawany w zastrzykach comiesięcznych, które to jeszcze zastrzyki powodowały szereg miejscowych odczynów podrażnienia w miejscu wkłucia. Niedawno ten problem się rozwiązał, bowiem pojawił się antagonista w postaci doustnej, która jest preferowany przez wielu mężczyzn. Jedna tabletka dziennie pozwala uniknąć wizyty w gabinecie zabiegowym, stresu związanego z wykonaniem zastrzyku grubą igłą, ewentualnych dolegliwości po iniekcji. A więc antagoniści są bezpieczniejsi, jeśli chodzi o profil działań niepożądanych względem układu sercowo-naczyniowego, jeden z nich jest dostępny w formie doustnej, a więc wygodnej, bo umożliwiającej samodzielne przyjmowanie przez pacjenta.
Mówił Pan o tych chorych, którzy już mają powikłania sercowo-naczyniowe. A jak to jest w przypadku tych, którzy jeszcze ich nie mają? Czy agoniści LHRH mogą je wywołać?
Jak najbardziej. W takim przypadku znowu antagonista jest bezpieczniejszym wyborem niż agonista, bo ryzyko generowania działań niepożądanych sercowo-naczyniowych jest dla antagonisty niższe. Zgodnie z rekomendacjami każdego pacjenta, u którego chcemy rozpocząć leczenie deprywacją androgenową – czy to antagonistą, czy agonistą – powinniśmy skierować na konsultację do kardiologa, który oceni jego ryzyko sercowo-naczyniowe. Później w trakcie leczenia pacjent przynajmniej raz w roku powinien się zgłaszać do kardiologa, żeby sprawdzić czy deprywacja androgenowa nie powoduje powikłań sercowo-naczyniowych.
Czy rekomendacje międzynarodowe, polskie wskazują, że którąś z omawianych grup leków należy preferować, czy pozostawiają decyzję lekarzowi prowadzącemu?
Rekomendacje mówią o tym, że bezpieczniejszą formą deprywacji androgenowej z perspektywy sercowo-naczyniowej jest antagonista. Natomiast kwestię wyboru należy omówić z pacjentem i zapytać o jego preferencje. Jeżeli pacjent woli iniekcje co trzy bądź co sześć miesięcy, to oczywiście jak najbardziej tę preferencję szanujemy i włączamy agonistę, bo tylko leki z tej klasy terapeutycznej są w takim schemacie dostępne. Więc wygląda to tak, że rekomendacje wskazują, która opcja jest preferowana z medycznego punktu widzenia, natomiast ostateczna decyzja jest podejmowana wspólnie z pacjentem po przedstawieniu mu aspektów dotyczących bezpieczeństwa i wygody stosowania obu grup leków.
W jakim celu u mężczyzn z zaawansowanym rakiem prostaty stosuje się deprywację androgenową?
Deprywacja androgenowa ma na celu zahamowanie produkcji testosteronu, który stymuluje rozwój raka prostaty. Dzięki temu dochodzi do zmniejszenia masy guza i kontroli objawów choroby przez wiele miesięcy, a nawet lat.
Jakie leki wykorzystuje się do farmakologicznej kastracji w raku prostaty?
Stosuje się agonistów oraz antagonistów LHRH. Obie grupy skutecznie obniżają poziom testosteronu, jednak różnią się mechanizmem działania i profilem bezpieczeństwa.
Czym różnią się agoniści od antagonistów LHRH?
Antagoniści LHRH od razu blokują produkcję testosteronu, natomiast agoniści początkowo powodują jego przejściowy wzrost, a dopiero później spadek. Dlatego u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty bezpieczniejszym wyborem są antagoniści.
Które leki są najbezpieczniejsze dla pacjentów z chorobami serca?
Antagoniści LHRH mają korzystniejszy profil bezpieczeństwa w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych i są zalecani u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca czy zaburzeniami rytmu.
Czy istnieje wygodna alternatywa dla zastrzyków?
Tak, obecnie dostępny jest antagonista LHRH w postaci tabletki przyjmowanej raz dziennie, co eliminuje konieczność comiesięcznych iniekcji i jest preferowaną opcją dla wielu pacjentów.
Immunoterapia po immunoterapii powinna być dostępna w uzasadnionych przypadkach
Dlaczego tak ważne jest leczenie chorych na raka prostaty, gdy są przerzuty?